Des chercheurs ont utilisé une IA pour concevoir des nucléases synthétiques, utilisées dans les systèmes d’édition génétique CRISPR, dont les performances surpassent celles des enzymes naturelles de référence. Les systèmes CRISPR ainsi obtenus pourraient permettre de modifier le génome plus efficacement que leurs homologues naturels, ouvrant la voie à de multiples applications en biomédecine et en agriculture.
Les systèmes Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) ont révolutionné l’édition génétique en permettant de cibler spécifiquement des séquences d’ADN ou, dans certains cas, d’ARN, pour le traitement de maladies génétiques ou l’obtention de phénotypes avantageux. Ils agissent notamment comme des ciseaux moléculaires permettant de sectionner un brin d’ADN afin de le modifier, notamment par suppression, insertion ou remplacement de séquences génétiques.
Pour ce faire, ces systèmes s’appuient sur deux principaux éléments : un ARN guide (ARNg) et une enzyme nucléase. L’ARN guide, conçu pour correspondre exactement à la séquence que l’on souhaite cibler, dirige la nucléase vers celle-ci pour induire la cassure et permettre la modification. Parmi les plus utilisées figurent les nucléases Cas9 et Cas12, qui réalisent toutes deux une cassure des deux brins d’ADN, Cas9 produisant généralement des extrémités franches et Cas12 des extrémités cohésives (« sticky ends »).
Les systèmes CRISPR sont inspirés de mécanismes de défense naturels utilisés par les bactéries contre les virus, et les nucléases Cas9 et Cas12 sont d’origine bactérienne. L’identification ou le développement de nouvelles nucléases permettrait d’étendre les applications de l’édition génétique basée sur CRISPR.
Cependant, malgré les décennies de recherche dédiées à la technologie CRISPR, l’identification de nucléases d’efficacité comparable à celles naturelles demeure un défi de taille. « Dès qu’on commence à faire des modifications, on se rend vite compte que, même si on peut apporter des changements, on obtient finalement quelque chose de non fonctionnel », explique à la revue Nature Jennifer Doudna, biochimiste à l’Université de Californie à Berkeley et colauréate du prix Nobel de chimie 2020 pour ses travaux sur les systèmes CRISPR.
L’IA peut accélérer la découverte de nouvelles nucléases, notamment grâce à la possibilité d’effectuer des milliers de modélisations. Des outils d’IA spécialement dédiés aux protéines et à d’autres molécules chimiques ont d’ailleurs été développés. Dans une étude publiée récemment dans la revue Science, Doudna et ses collègues ont exploré l’utilisation de l’IA pour concevoir ou identifier de nouvelles nucléases et ont identifié des candidats prometteurs.
« À l’instar de CRISPR qui a démocratisé la modification de l’ADN à volonté, la conception de protéines basée sur l’IA promet de permettre à chacun de créer des propriétés totalement inédites dans le domaine des protéines », indique Soeren Lienkamp, biologiste moléculaire à l’Université de Zurich, en Suisse, qui n’a pas participé à l’étude.
Concevoir des enzymes inédites sans compromettre leur fonction
Pour explorer leur approche, l’équipe de Doudna a cherché à développer des versions synthétiques d’un groupe de petites nucléases appelées TnpB, des précurseurs évolutifs de Cas12. L’objectif de l’étude était de déterminer dans quelle mesure les chercheurs pouvaient modifier les séquences de ces protéines en créant de nouvelles versions synthétiques (SynTnpB) tout en conservant leur capacité à éditer les gènes.
À noter que, pour être biologiquement fonctionnelle, une protéine doit adopter un agencement tridimensionnel précis, appelé conformation. Pour identifier des SynTnpB, les chercheurs ont fourni au modèle d’IA la structure tridimensionnelle de référence d’un type spécifique de TnpB comme contrainte, puis lui ont demandé de proposer de nouvelles séquences protéiques compatibles avec cette conformation, tout en conservant la fonction de la protéine.
Cependant, si cette approche a permis de générer des milliers de modifications potentielles, elle n’a pas permis de déterminer si les protéines résultantes étaient biologiquement actives. Pour affiner leurs recherches, les chercheurs ont entraîné un second modèle sur des données provenant d’expériences antérieures détaillant les relations complexes entre différentes parties de la protéine, notamment quelles sections de la séquence doivent rester inchangées pour que la fonction soit conservée.
Les résultats ont montré que 466 des 1 980 candidats identifiés présentaient une activité enzymatique détectable, dont environ 8 % affichaient une performance supérieure à celle de l’enzyme de référence naturelle. Lors de tests sur des cellules humaines, deux candidats ont modifié un gène plus efficacement que l’enzyme naturelle, atteignant respectivement 46 % et 50 %, contre 28 % pour l’enzyme originale.
Sur certaines séquences d’ADN, les meilleurs SynTnpB ont présenté une efficacité de modification environ quatre fois supérieure à celle du TnpB de référence. « Le criblage à haut débit des variants générés par intelligence artificielle a permis d’obtenir des éditeurs conservant, voire surpassant, l’activité de la protéine sauvage dans des cellules bactériennes, végétales et humaines », écrivent les chercheurs dans leur étude.
« Ce travail illustre parfaitement l’avenir de l’IA et de la biologie : nous avons besoin d’outils d’IA pour aller plus vite, mais nous avons toujours besoin de personnes qui comprennent réellement les mécanismes moléculaires si nous voulons exploiter au maximum ce type de modèles », conclut Doudna.
