Des biologistes ont cultivé des organoïdes cérébraux humains pendant cinq ans, une durée record, au cours desquels ceux-ci ont montré qu’ils pouvaient enregistrer le passage du temps. Les organoïdes auraient développé un niveau de maturité comparable à celui du cerveau postnatal et auraient présenté des marqueurs de l’âge et du temps passé en culture. Ces organoïdes pourraient fournir de nouvelles informations sur le développement cérébral en servant de modèles expérimentaux.
Le développement du cerveau humain est régi par une cascade de programmes génétiques très précisément déclenchés dans le temps et dans l’espace. Ces programmes sont étroitement coordonnés pour permettre le développement de différents types de cellules cérébrales et la maturation de l’ensemble du système nerveux.
Chez l’humain, ce développement est beaucoup plus lent que chez la plupart des autres mammifères, le développement et la maturation du cerveau s’étendant notamment sur près de deux décennies. Cela s’explique par le fait que les neurones corticaux nécessitent généralement plusieurs années pour atteindre leur maturité.
Les organoïdes cérébraux ont été proposés pour étudier ces processus en détail, mais ceux développés jusqu’ici reproduisent généralement les premières phases du développement cérébral, en raison des faibles taux de survie à long terme et de la perte précoce de neurones. Or, des cultures de cellules cérébrales de plusieurs années pourraient refléter plus fidèlement un cerveau mature et ses processus de développement.
Des chercheurs codirigés par l’Université Harvard sont parvenus à cultiver des organoïdes cérébraux complexes sur plusieurs années. « Nous avons développé des organoïdes corticaux humains en culture pendant plus de 5 ans et intégré des données transcriptionnelles unicellulaires à des données épigénétiques, structurales et fonctionnelles afin d’établir une cartographie complète du développement et de la maturation sur une période allant jusqu’à cinq ans », écrivent dans leur étude le 19 août dans la revue Nature.
Une mémoire moléculaire pour ne pas recommencer depuis le début
L’équipe de l’étude a cultivé des organoïdes cérébraux à partir de cellules humaines pendant plus de cinq ans, une durée de culture de cinq ans, la plus longue rapportée à ce jour. Pour ce faire, des organoïdes chimériques ont été créés en combinant des cellules cérébrales spécialisées d’âges différents, certaines jeunes et d’autres matures. Les conditions de croissance ont été optimisées de manière à prolonger la viabilité des neurones excitateurs plus longtemps que lors d’expériences précédentes, notamment grâce à un milieu de culture permettant de maintenir ces neurones sur le long terme.
Après la durée de culture, les analyses des chercheurs indiquent que les organoïdes ont montré des signatures transcriptionnelles et épigénétiques qui évoluaient avec le temps passé en culture, suivant certains jalons observés lors du développement cérébral humain.
Plus précisément, les cellules progénitrices plus âgées n’auraient pas reproduit les premières étapes du processus de développement mais seraient directement passées à l’étape de maturation neuronale.
Gros plan d’un organoïde hétérochronique où les jeunes cellules (issues d’organoïdes 15 jours après l’agrégation) sont marquées en rouge, les neurones de la couche profonde TBR1-positifs en vert et les noyaux en bleu. © Irene Faravelli et Noelia Antón-Bolaños
Cela signifierait que les progéniteurs âgés ont conservé la trace du temps écoulé, un peu comme une mémoire de développement déjà accomplie, pour produire des cellules filles matures sans passer par les étapes précoces de développement. « Ceci démontre que les progéniteurs qui vieillissent dans les organoïdes conservent la mémoire du temps passé in vitro », écrivent les chercheurs.
Le profilage transcriptionnel et épigénomique des cellules a montré que les organoïdes présentaient des signatures transcriptionnelles correspondant progressivement à des stades allant de la période prénatale tardive à la période postnatale.
Ils acquéraient des profils d’expression génique et des caractéristiques moléculaires et structurelles plus matures à mesure qu’ils vieillissaient. « Ces données indiquent que les organoïdes de cerveau humain peuvent continuer à maturer et enregistrer le passage du temps pendant de nombreuses années en culture », suggère l’équipe.
En conservant des caractéristiques liées à la fois à l’âge et au temps passé en culture, ces organoïdes pourraient, à terme, offrir de nouvelles perspectives de recherche sur le développement cérébral humain
