Alors que les gènes de réparation de l’ADN étaient considérés comme faisant partie des systèmes de défense naturels de l’organisme contre le cancer, une récente étude révèle qu’un effet inverse pourrait survenir lorsque leur expression devient excessive. Les expériences menées sur le gène protecteur EXO1 ont montré que la protéine qu’il code peut dégrader l’ADN et déstabiliser le génome au lieu de le réparer lorsqu’elle est produite en excès. Ces résultats pourraient contribuer à orienter le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer.
L’instabilité du génome constitue l’une des principales caractéristiques des cellules cancéreuses, en permettant notamment aux cellules tumorales d’acquérir de nouveaux phénotypes nocifs et d’évoluer en permanence.
D’un autre côté, les gènes de réparation de l’ADN ont longtemps été considérés comme des systèmes de défense naturels contre la prolifération des cellules cancéreuses. Ils codent pour des protéines maintenant la stabilité du génome et réparant les brins cassés, réduisant ainsi l’accumulation de phénotypes nocifs. Le dysfonctionnement de ces gènes ou leur faible quantité peuvent augmenter le risque de cancer.
Parmi ces gènes figure le gène EXO1 codant pour l’exonucléase du même nom, une enzyme intervenant dans différents processus de réparation de l’ADN. Elle contribue par exemple à la résection de cassures double brin de l’ADN et à la réparation des mésappariements (erreurs de liaisons entre deux bases azotées non complémentaires). Autrement dit, elle contribue à la stabilité du génome.
De récentes recherches ont cependant suggéré qu’EXO1 peut, dans certains contextes, également induire une instabilité génomique. Une étude parue récemment dans la revue Nature Communications confirme cette hypothèse en démontrant expérimentalement que lorsque son expression est excessive, la protéine EXO1 peut endommager l’ADN, favorisant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses.
« EXO1 ne prédit pas le risque de cancer, mais pourrait potentiellement servir de biomarqueur expérimental pour identifier les patients susceptibles de mieux répondre à certains traitements de chimiothérapie, ouvrant ainsi la voie à des thérapies plus personnalisées », explique George-Lucian Moldovan, professeur de médecine moléculaire et de précision à l’Université d’État de Pennsylvanie et coauteur principal de l’étude.
Quand un mécanisme de protection devient facteur de risque
Pour quantifier les niveaux d’expression d’EXO1 et analyser leurs implications dans les cellules tumorales, l’équipe de Moldovan a analysé les données tumorales du Cancer Genome Atlas, un programme de génomique du cancer de l’Institut national du cancer, aux États-Unis. Ils ont constaté une surexpression du gène dans plusieurs types de cancers.
Plus précisément, il est surexprimé dans 20 à 30 % des cancers du sein et de l’ovaire, ainsi que dans les mélanomes, les cancers testiculaires, du col de l’utérus, ainsi que les cancers hépatobiliaires (foie, vésicule biliaire et voies biliaires). En particulier, le gène était exprimé à des taux exceptionnellement élevés dans le cancer du sein de type basal, une forme agressive de la maladie.
Afin de déterminer la manière dont cette surexpression contribue à la prolifération cancéreuse, les chercheurs ont augmenté artificiellement la production d’EXO1 dans des échantillons isolés de tumeurs humaines. Ils ont également utilisé des versions modifiées du gène EXO1, produisant la protéine mais dépourvues de son activité biochimique habituelle. Cette approche a permis de déterminer si les dommages à l’ADN observés sont bien attribués à l’activité de la protéine et non à sa simple présence.
Ils ont constaté que dans des conditions normales, EXO1 fonctionne comme une paire de ciseaux moléculaires, contribuant à la réparation et à la réduction des dommages causés à l’ADN, comme précédemment démontré dans les études antérieures. En revanche, en cas de surproduction d’EXO1, ces ciseaux commenceraient à sectionner des structures entières d’ADN qui devraient rester intactes.
Des traitements ciblés identifiés
Cela déstabilise le génome soit en étendant les brèches dans l’ADN simple brin, soit en dégradant les fourches de réplication (les structures en forme de Y se formant lorsque la double hélice d’ADN s’ouvre en deux pour être copiée). Ces processus endommagent le génome et entraînent une perte localisée de matériel génétique.
Ces résultats pourraient aider à développer des thérapies plus ciblées, car « quel que soit le mécanisme impliqué, la surexpression d’EXO1 conduit à la génération et à l’accumulation de lésions toxiques dans l’ADN, telles que des cassures double brin, ce qui, selon nous, rend la tumeur plus sensible à la chimiothérapie et augmente la mort cellulaire », explique Alexandra Nusawardhana, auteure principale de l’étude et doctorante en sciences biomédicales au Penn State College of Medicine.
D’autre part, les cellules tumorales qui présentaient des niveaux anormalement élevés d’EXO1 se comporteraient de manière similaire aux cellules porteuses des mutations BRCA, connues pour leurs implications dans le risque de cancers du sein et de l’ovaire héréditaires. Ces comportements se manifesteraient même en l’absence de mutation BRCA.
Et en testant des thérapies ciblant les cancers à mutation BRCA (tels qu’olaparib) sur des cellules à niveaux élevés d’EXO1, ces traitements ont montré une efficacité comparable. EXO1 pourrait ainsi servir de biomarqueur pour identifier les patients pouvant bénéficier de ces thérapies ciblées.
« Les mêmes médicaments réservés au traitement des tumeurs porteuses de mutations BRCA et présentant moins d’effets secondaires pourraient potentiellement être utilisés pour traiter les tumeurs surexprimant EXO1, qui ne présentent pas de mutations BRCA. Cela élargirait le champ d’application de ces médicaments », suggère Moldovan. L’équipe prévoit de poursuivre ses travaux avec pour objectif, à terme, de réaliser des essais cliniques ciblant les patients présentant une surexpression du gène dans leurs tumeurs.
