Une thérapie basée sur l’édition épigénétique a permis de bloquer l’activité des virus de l’hépatite B lors d’expériences sur des cellules humaines et des modèles animaux. La technologie s’appuie sur une version modifiée de la protéine Cas9 utilisée dans le système CRISPR pour désactiver les ADN du VHB et empêcher la réplication virale. Ces résultats constituent une étape essentielle vers l’élimination complète du virus et la guérison fonctionnelle pour les patients.
L’hépatite B chronique est une affection grave touchant près de 250 millions de personnes dans le monde et est associée à plus d’un million de décès par an, notamment dus à la cirrhose hépatique et au carcinome hépatocellulaire. La maladie provoque des problèmes de santé chroniques en raison de la capacité du virus de l’hépatite B (VHB) à persister dans l’organisme et à perturber la réponse immunitaire.
L’un de ces mécanismes consiste notamment à maintenir de l’ADN viral extrachromosomique dans les cellules hépatiques. Le virus maintient notamment dans le noyau des hépatocytes un ADN circulaire fermé, qui sert de matrice à la transcription virale et contribue à la persistance de l’infection.
Cet ADN constitue une sorte d’archive génétique virale permettant au virus de se répliquer rapidement lorsque les patients interrompent leur traitement antiviral. Moins de 10 % des personnes traitées depuis au moins 10 ans peuvent arrêter leur traitement quotidien sans un risque de récidive sévère.
Ces complexités génétiques ont longtemps entravé la recherche de thérapies contre l’hépatite B, les traitements existants permettant rarement d’obtenir une guérison fonctionnelle. L’édition génétique a été proposée en tant que stratégie thérapeutique contre la maladie, mais certaines approches actuelles peuvent présenter un risque de lésions génomiques susceptibles de favoriser des événements indésirables, notamment en raison des cassures de l’ADN.
Cibler le virus sans toucher à sa séquence génétique
Des chercheurs proposent alors l’édition épigénétique, qui, plutôt que de modifier directement la séquence de l’ADN, agit sur des marqueurs influençant l’expression des gènes. Des essais préliminaires menés par des chercheurs de nChroma Bio, à Boston (Massachusetts), et d’instituts de recherche à Milan (Italie), ont montré des résultats obtenus dans ces modèles précliniques pour l’élimination du VHB de l’organisme.
Baptisé CRMA-1001, le nouveau traitement de nChroma comporte une version modifiée de la protéine Cas9 utilisée dans le système CRISPR, dépourvue de son activité de ciseaux moléculaires habituelle.
Il contient également des brins d’ARN guides, orientant l’enzyme vers une cible spécifique dans le génome du VHB. Le traitement vise à réduire l’expression des ADN du VHB présents sous forme extrachromosomique ou intégrée dans les cellules en les marquant avec des groupements méthyles.
Le traitement est encapsulé dans des nanoparticules lipidiques et est injectable. Lors de tests in vitro sur des cellules hépatiques humaines et de souris, le traitement a efficacement marqué le génome du VHB et a réduit sa transcription, ce qui a diminué la production de marqueurs et de particules virales, d’après les résultats publiés dans la revue Nature Biomedical Engineering.
Une élimination durable de l’activité virale
Chez des modèles souris d’hépatite B porteurs de deux types d’ADN du VHB, une seule injection du traitement a permis de réduire significativement les taux d’ADN viral et de protéines du VHB, indicateurs de l’activité virale.
Après une seule dose, 22 animaux sur 70 avaient les deux biomarqueurs sous la limite de quantification, tandis que les trois doses augmentaient nettement cette proportion. Après trois doses, jusqu’à 90 % des souris présentaient des taux d’antigènes et d’ADN du VHB sous la limite de quantification détectable à six mois.
L’efficacité pour une seule injection est « tout à fait impressionnante », a déclaré John Tavis, virologue moléculaire à l’université Saint-Louis (Missouri), à la revue Nature. « C’est vraiment la voie à suivre pour pouvoir endiguer cette pandémie d’hépatite B à travers le monde. »
Les chercheurs ont également évalué l’innocuité du traitement en administrant trois doses à quatre semaines d’intervalle, jusqu’à 2 mg/kg, de CRMA-1001 sur des macaques crabiers (Macaca fascicularis).
Ils ont constaté que les taux d’enzymes hépatiques dans le sang des animaux augmentaient après l’administration de la dose la plus élevée, mais revenaient à la normale en quatre semaines. Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été observé ; des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont toutefois été observées à la dose la plus élevée.
À noter toutefois que la capacité du traitement à obtenir une guérison fonctionnelle chez l’humain reste à démontrer. « Même s’ils atteignent 99,9 % des cellules, le virus restant pourrait permettre une reprise de l’infection ou de la réplication », souligne Tavis. Les prochains travaux devront aussi déterminer s’il existe d’autres effets secondaires liés au traitement, tels que des modifications épigénétiques non ciblées.
nChroma Bio a lancé un essai clinique à Hong Kong et en Nouvelle-Zélande afin d’évaluer différentes doses de CRMA-1001, ce qui permettra d’obtenir davantage d’informations sur l’efficacité et l’innocuité du traitement chez l’humain. Le premier participant a reçu le traitement par perfusion intraveineuse en janvier 2026, selon Nature. Le laboratoire prévoit en outre d’étendre les essais cliniques au Royaume-Uni et à la France.
