Des horloges moléculaires basées sur les signatures transcriptomiques permettent d’estimer l’âge moléculaire et la durée de vie de plusieurs espèces de mammifères et différents types de tissus. Les horloges pourraient utiliser plusieurs biomarqueurs clés du vieillissement chez les mammifères pour évaluer l’âge chronologique et prédire la mortalité. La technique pourrait contribuer au développement d’interventions ciblées pour améliorer la longévité.
Le vieillissement est caractérisé par une accumulation de dommages provoquant un déclin fonctionnel généralisé tant au niveau physique qu’au niveau cellulaire. Ce déclin s’accélère à mesure que les dommages s’accumulent, conduisant finalement à la mort. La mortalité diffère cependant selon les individus, ceux du même âge chronologique vieillissant différemment au niveau cellulaire et biomoléculaire.
L’identification de biomarqueurs sous-tendant ces différences fait depuis plusieurs décennies l’objet de recherches actives dans le but de développer des stratégies potentielles permettant de les moduler. Ces stratégies incluent à la fois des interventions génétiques, pharmacologiques et diététiques.
Les techniques actuelles basées sur les biomarqueurs consistent principalement à estimer l’âge chronologique à partir des profils moléculaires de tissus et de types de cellules. La technique d’horloge épigénétique consiste par exemple à mesurer des modifications épigénétiques liées à l’âge en mesurant le taux de méthylation de l’ADN. Les groupes méthyle s’ajoutent à l’ADN et participent à la régulation de l’expression des gènes, une fonction essentielle qui se dégrade avec l’âge soit par baisse de la méthylation, soit par une méthylation excessive.
Les horloges moléculaires basées sur la méthylation de l’ADN sont cependant difficiles à interpréter car elles ne reflètent pas nécessairement l’activité de gènes spécifiques. D’autre part, elles sont souvent développées à partir d’échantillons sanguins humains et les applications aux cellules individuelles demeurent rares.
Dans une étude publiée hier (27 mai) dans la revue Nature, une équipe codirigée par la Harvard Medical School propose une nouvelle approche d’horloge moléculaire basée sur la transcriptomique, c’est-à-dire l’interprétation de l’ensemble des ARN produits lors du processus de transcription du génome.
Contrairement aux modèles basés sur la méthylation de l’ADN, « les modèles transcriptomiques sont plus interprétables car les gènes sont annotés fonctionnellement et le profilage d’expression est largement accessible dans différents tissus et espèces », expliquent les chercheurs dans leur étude.
Une précision comparable aux horloges épigénétiques de deuxième génération
Mis à part l’étiquettage fonctionnel des gènes, les techniques de séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) et de séquençage d’ARN de noyau unique (snRNA-seq) permettent d’évaluer avec précision l’âge moléculaire dans différents types cellulaires et d’identifier les populations qui pourraient être les plus sensibles à des interventions spécifiques. « Ces caractéristiques rendent les horloges transcriptomiques intéressantes pour caractériser les signatures de mortalité universelles, tant au niveau composite qu’au niveau des modules », indique l’équipe de l’étude.
Pour développer leur horloge moléculaire, les chercheurs ont analysé plus de 11 000 transcriptomes provenant de plus de 25 types de tissus de 4 espèces de mammifères, notamment des souris, des rats, des macaques et des humains. L’objectif était d’identifier des biomarqueurs interprétables de l’âge chronologique et d’estimer la mortalité attendue en fonction de ces biomarqueurs afin de développer des horloges transcriptomiques multitissulaires et multi-espèces.
Ces biomarqueurs permettraient ensuite d’identifier les interventions permettant d’influencer la durée de vie, d’estimer le temps restant jusqu’au décès et de détecter la présence éventuelle de maladies chroniques.
Les analyses des chercheurs ont montré que les modifications du transcriptome liées au vieillissement étaient conservées entre les espèces et les types cellulaires, permettant ainsi l’identification de plusieurs biomarqueurs du vieillissement chez les mammifères. Parmi ces modifications figurent les gènes associés à la sénescence cellulaire, qui se traduit par le ralentissement puis l’arrêt irréversible de la division cellulaire. Les cellules sénescentes demeurent métaboliquement actives mais leur métabolisme est modifié de sorte qu’elles accumulent des molécules toxiques accélérant le vieillissement.
Les gènes liés à l’inflammation et à l’apoptose (mort cellulaire programmée) étaient également surexprimés dans les cellules vieillissantes, tandis que les gènes associés à la cicatrisation, à la différenciation cellulaire et à la synthèse de la matrice extracellulaire étaient sous-exprimés chez toutes les espèces et tous les types cellulaires.
Ces données transcriptomiques ont ensuite été compilées pour développer des horloges moléculaires spécifiques aux types de tissus et à chaque espèce afin d’évaluer leur âge chronologique et estimer leur mortalité. Pour tester leur approche, les chercheurs de l’étude l’ont comparée avec des modèles statistiques et des mesures effectuées sur des modèles animaux et tissulaires existants.
Résultats : les horloges ont prédit le temps restant avant le décès avec une précision comparable à celle des horloges épigénétiques de deuxième génération. Les horloges épigénétiques de première génération prédisent principalement l’âge chronologique, tandis que celles de deuxième génération prédisent les risques de maladies liées à l’âge et la mortalité.
D’après l’équipe, les horloges transcriptomiques se distinguent des horloges épigénétiques par leur capacité à fournir des données interprétables en temps réel. Elles permettraient également d’évaluer l’efficacité des interventions visant à prolonger la longévité au niveau moléculaire, un aspect qui demeure encore inaccessible aux approches existantes. Davantage de travaux seront toutefois nécessaires pour comprendre précisément le lien entre ces biomarqueurs et le vieillissement, et pour déterminer s’ils en sont la cause ou de simples conséquences.
