Des bactériophages conçus par IA ont éliminé avec succès des souches d’Escherichia coli résistantes aux bactériophages naturels, lors de tests en laboratoire. Si les bactériophages sont étudiés depuis longtemps pour la recherche de thérapies contre les bactéries résistantes aux antibiotiques, il s’agit de la première fois que des bactériophages sont entièrement conçus par IA. Ces résultats ouvrent des perspectives pour la conception de bactériophages, mais soulèvent également des questions de biosécurité.
Les bactéries et les virus évoluent sans cesse, notamment par l’apparition de mutations et l’acquisition de nouvelles fonctions génétiques. Les biologistes explorent depuis longtemps cette capacité d’adaptation pour accéder à des fonctions biologiques qui pourraient transformer la médecine et la biotechnologie. Cependant, même les génomes les plus simples sont extrêmement complexes à manipuler et une seule modification peut suffire à rendre un génome synthétique non fonctionnel.
Afin de surmonter cette limitation, d’importants progrès ont été réalisés en matière de modifications à l’échelle de gènes individuels, mais la conception à l’échelle du génome entier demeurait jusqu’ici inaccessible. Un groupe de chercheurs a relevé le défi en utilisant l’IA pour concevoir des bactériophages artificiels à l’échelle de génomes entiers.
Les résultats, publiés le 6 août dans la revue Science, montrent que plusieurs des génomes conçus sont fonctionnels dans les conditions testées, notamment en identifiant des génomes fonctionnels pour des phages conçus pour éliminer les souches bactériennes résistantes aux phages naturels.
« Si les bactéries deviennent résistantes à un seul phage, le médicament est inefficace », explique au Stanford Report, Brian Hie, professeur au Arc Institute et à l’Université de Stanford et coauteur de l’étude. « Mais si l’on utilise plusieurs phages génétiquement distincts dans un mélange, il sera plus difficile pour les bactéries de développer une résistance à l’ensemble du cocktail. »
De milliers de séquences candidates à un cocktail de 16 phages
Pour concevoir leurs nouveaux virus bactériophages, Hie et ses collègues ont entrepris d’étudier le phage ΦX174. En utilisant un fragment de ΦX174 comme modèle d’apprentissage, le modèle de langage génomique développé par l’équipe, Evo2, a généré de nouveaux génomes visant à acquérir la capacité d’éliminer une souche d’E. coli résistante.
Cependant, malgré sa petite taille (moins de 6000 paires de base contre près de 3 milliards pour le génome humain), le génome du phage ΦX174 reste difficile à décrypter. Un défi inhérent à la conception de génomes entiers est notamment leur création nucléotide par nucléotide et leur transfert à l’intérieur de bactéries.
Ce processus est non seulement chronophage, mais engage également des coûts financiers conséquents. Evo2 a été conçu pour accélérer et réduire le coût de ce processus en restreignant la liste de génomes candidats potentiels et en permettant aux chercheurs de ne sélectionner que les plus intéressants.
Le modèle d’IA a permis de sélectionner 300 nouveaux phages parmi plusieurs milliers de candidats. En testant leur efficacité contre l’E. coli résistante, la liste des candidats a été réduite à 16 phages qui se sont montrés plus efficaces que le phage naturel pour éliminer la souche bactérienne résistante, selon les tests réalisés.
« Notre article apporte la preuve de concept : nous y démontrons que ce mélange de 16 phages surmonte rapidement la résistance observée à ΦX174 chez E. coli résistante au phage ΦX174 naturel», a déclaré Hie.
Cadre pour la conception de génomes de bactériophages guidée par l’IA.
Des modèles de langage entraînés sur des millions de génomes permettent la génération de phages complets. Les séquences sont générées et évaluées par calcul selon des critères de conception inspirés du phage ΦX174 et de son hôte E. coli. Les séquences les plus prometteuses sont synthétisées chimiquement et testées dans des cellules hôtes, ce qui permet d’obtenir des génomes de phages viables, différents des phages naturels connus, tout en conservant leur spécificité d’hôte. © King et al.
Une promesse thérapeutique qui se heurte aux questions de biosécurité
Evo2 est disponible gratuitement et en open source pour les chercheurs désireux d’explorer son potentiel pour la conception de nouveaux génomes. Cependant, l’approche pourrait présenter un intérêt pour la recherche thérapeutique, mais soulève également des préoccupations en matière de biosécurité.
En effet, on ignore encore si l’approche pourrait être appliquée à d’autres virus pathogènes susceptibles d’infecter les humains ou d’autres animaux. Autrement dit, un tel outil pourrait encoder de nouveaux génomes de pathogènes qui pourraient échapper aux mesures de confinement existantes.
« Bien que prometteuse pour les applications en sciences de la vie, cette technologie soulève également des questions urgentes de biosécurité et de biosûreté. La capacité de composer des génomes viraux à l’aide de l’IA générative existe désormais ; en revanche, la gouvernance nécessaire pour l’encadrer de manière sûre fait défaut », ont indiqué au Guardian, Tom Inglesby et Moritz Hanke, du Centre pour la sécurité sanitaire de l’université Johns Hopkins à Baltimore.
Hie reconnaît que des versions modifiées de l’outil pourraient être utilisées à des fins malveillantes, mais souligne toutefois que les pathogènes existants présentent un risque plus important que les conceptions potentielles par IA, car ils seraient plus faciles d’accès et de production.
