Des chercheurs ont utilisé pour la première fois une technique d’édition génétique appelée « édition de bases » pour modifier le génome d’embryons humains, une avancée qui suscite à la fois enthousiasme et inquiétude au sein de la communauté scientifique. La technique permettrait notamment d’effectuer des modifications ciblées de lettres individuelles de l’ADN, permettant ainsi de corriger avec précision des mutations pathogènes, mais soulevant également des préoccupations éthiques quant aux possibilités de modifier certains traits physiques ou comportementaux.
Les techniques d’édition génétique, telle que CRISPR-Cas9, s’appuient principalement sur la capacité de réparation cellulaire naturelle des cassures, des brèches ou des défauts d’appariement des bases nucléotidiques. L’introduction artificielle et ciblée de cassures des brins d’ADN permet donc d’induire ce mécanisme de réparation et de corriger potentiellement des mutations pathogènes en désactivant un gène défectueux ou en insérant une séquence saine.
La technologie CRISPR-Cas9 aurait le potentiel de traiter plus de 90 % des variantes pathogènes identifiées dans les maladies héréditaires, selon certaines estimations. Elle a par exemple permis de traiter des maladies génétiques relativement courantes telles que la drépanocytose et la β-thalassémie et, plus récemment, des pathologies génétiques rares telles que le déficit sévère en carbamoyl phosphate synthétase 1 (CPS-1), dans le cadre d’un traitement expérimental.
La technique CRISPR-Cas9 et ses dérivées présentent cependant des limites, les coupures des deux brins d’ADN pouvant par exemple entraîner des modifications non ciblées telles que les pertes ou les réarrangements de chromosomes, ce qui constitue l’un des principaux obstacles à leur utilisation sur les embryons.
La promesse d’une correction génétique plus ciblée
Un groupe de chercheurs de l’Université de Columbia à New York propose d’utiliser l’édition de bases qui permet d’effectuer des modifications nucléotide par nucléotide au niveau de l’ADN des embryons. Bien que les modifications de bases puissent elles aussi engendrer des effets génotoxiques, l’approche serait tout de même plus précise et potentiellement plus fiable que les précédentes techniques.
« Ce nouveau travail représente un changement conceptuel majeur… susceptible de faire progresser considérablement le domaine », a déclaré Emre Seli, obstétricien-gynécologue à l’Université de Yale, à la revue Nature.
« Cette avancée restera dans l’histoire de façon positive : moins imprudente, plus prudente et plus éthique que les tentatives précédentes », a ajouté Greg Neely, chercheur en génomique à l’Université de Sydney, en Australie.
L’équipe de l’Université de Columbia a utilisé l’édition de bases sur des embryons humains pour modifier une lettre dans trois gènes : PCSK9, qui contribue à réguler le taux de « mauvais » cholestérol dans le sang et déjà ciblé par plusieurs traitements visant à réduire le risque d’infarctus ou d’AVC, et HBG1 et HBG2, impliqués dans la production d’hémoglobine fœtale.
L’étude — parue sur le serveur de prépublication bioRxiv — vise également à déterminer si la modification de ces gènes pourrait permettre de traiter des maladies du sang telles que la drépanocytose et la thalassémie. Pour les trois gènes, l’équipe a remplacé l’adénine (A) par de la guanine (G) au niveau de régions spécifiques.
Pour le gène PCSK9, la substitution aurait eu pour effet de désactiver le gène. Les mutations naturelles induisant la désactivation du gène ont montré qu’elles réduisaient le risque de maladie coronarienne. Pour les gènes HBG1 et HBG2, la substitution aurait permis d’imiter une mutation naturelle qui contribuerait à la production d’une forme d’hémoglobine fœtale protectrice réduisant les symptômes de la drépanocytose et de la thalassémie.
Les modifications ne se sont cependant pas produites de manière uniforme dans toutes les cellules embryonnaires, un effet appelé « mosaïcisme ». Bien que l’équipe ait affirmé avoir amélioré son protocole de sorte à réduire le mosaïcisme, cette hétérogénéité pourrait tout de même avoir des effets délétères sur les embryons.
Dieter Egli, biologiste cellulaire du développement à l’Université Columbia et coauteur de l’étude, a admis lui-même, dans une déclaration à Nature, que la technique n’est pas encore prête pour des applications cliniques, car l’ARNm utilisé pour introduire l’éditeur d’ADN dans les cellules peut provoquer l’arrêt de leur division à des doses élevées.
Entre prouesse technologique et controverse
La technologie ne manque cependant pas de susciter des préoccupations éthiques compte tenu de sa précision et de son potentiel. CRISPR-Cas9 a déjà suscité la controverse lorsque le scientifique chinois He Jiankui l’a utilisé en 2018 pour modifier génétiquement des embryons humains qu’il a ensuite implantés chez des femmes qui ont donné naissance à deux petites filles.
La principale préoccupation des scientifiques est que ce type de technique puisse conduire à des dérives eugénistes visant à modifier des traits tels que l’apparence physique ou l’intelligence. He Jiankui a écopé de trois ans de prison pour exercice illégal de la médecine mais a tout de même déclaré être fier de ses expériences car elles pourraient, selon ses termes, révolutionner l’espèce humaine.
Certains experts s’inquiètent du fait que les avancées d’Egli et de ses collègues ne rendent la technologie plus accessible et n’incitent certaines personnes fortunées à modifier génétiquement leurs embryons. « On pourrait créer un laboratoire de fécondation in vitro et un laboratoire de tests génétiques pour quelques millions de dollars seulement et commencer à faire ça… Et l’un des résultats pourrait être des enfants gravement malades », explique Hank Greely, bioéthicien à l’Université Stanford en Californie, qui n’a pas participé à la recherche.
Egli affirme toutefois que de telles préoccupations sont quelque peu prématurées, la technologie étant encore loin d’être suffisamment développée pour permettre des modifications de traits génétiques. Il a d’ailleurs souligné être fermement opposé à ce qu’on la qualifie de technologie d’« amélioration » des embryons. Il précise néanmoins que « la recherche est indispensable pour fournir les informations nécessaires afin de dissuader toute utilisation abusive de cette technologie. »
