Les troubles psychiatriques présentent souvent des chevauchements symptomatiques. La schizophrénie et l’anorexie mentale, par exemple, partagent des traits communs, tout comme l’autisme et le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Jusqu’à 70 % des personnes affectées par l’un de ces troubles présentent également des symptômes d’un autre trouble, selon les combinaisons observées. Face à cette réalité, la recherche en psychiatrie s’intéresse de plus en plus aux co-occurrences de ces troubles et à leurs causes sous-jacentes. Récemment, une équipe de chercheurs américains a mené une analyse approfondie des liens entre huit troubles psychiatriques, tant sur le plan génétique que symptomatique. Leurs travaux révèlent l’existence de variantes génétiques communes susceptibles d’expliquer ces associations. Ces découvertes pourraient contribuer au développement de traitements visant plusieurs pathologies à la fois.
Renfermant les instructions qui ont permis l’évolution, du stade de cellule unique à celui d’être humain complexe, le génome fascine depuis longtemps les chercheurs. Si chaque individu possède un patrimoine génétique unique, certaines régions du génome se révèlent particulièrement sensibles aux variations, capables d’influencer des processus biologiques essentiels comme la régulation de la production de protéines ou la formation des synapses, indispensables au bon fonctionnement cérébral.
Lorsque ces mécanismes sont altérés, le développement du cerveau peut s’en trouver perturbé, favorisant l’émergence de troubles psychiatriques. Comprendre ces interactions moléculaires pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques en ciblant directement les fondements génétiques de ces affections.
Dans cette optique, une équipe internationale de chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord (UNC) et du Psychiatric Genomics Consortium a mené, en 2019, des études d’association pangénomique portant sur huit troubles psychiatriques : les troubles du spectre de l’autisme, la schizophrénie, le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), le trouble bipolaire, le syndrome de Gilles de la Tourette, la dépression, le trouble obsessionnel-compulsif et l’anorexie mentale. L’objectif était d’identifier des bases génétiques communes à ces troubles apparemment disparates.
Leurs analyses ont mis en évidence 136 régions du génome associées à un ou plusieurs de ces troubles. Parmi elles, 109 étaient pléiotropes, c’est-à-dire qu’elles étaient associées à plusieurs pathologies distinctes. Toutefois, les chercheurs peinent encore à comprendre en quoi les variations génétiques de ces régions diffèrent de celles spécifiques à un seul trouble.
Dans une étude récente, Hyejung Won, généticien à l’Université de Caroline du Nord, et son équipe ont approfondi l’analyse de ces 136 régions génomiques. « Les protéines codées par ces gènes interagissent étroitement avec d’autres protéines », explique-t-il dans un communiqué. Et d’ajouter : « Les altérations de ces protéines peuvent se répercuter sur l’ensemble du réseau, avec des effets importants sur le cerveau ».
Vers une meilleure compréhension des variantes pléiotropes
Pour percer les secrets de ces variantes, les chercheurs ont eu recours à une technologie de pointe, le « test de rapport parallèle massif ». Cette méthode permet d’identifier les variantes génétiques capables d’influencer la régulation des gènes. Ils ont ainsi sélectionné 17 841 variantes issues des 136 régions génomiques précédemment étudiées et les ont introduites dans des cellules neuronales humaines, précurseurs du système nerveux, afin d’observer leur impact en conditions biologiques.
Selon les résultats, publiés dans Cell, 683 de ces 17 841 variantes se sont révélées avoir un effet mesurable sur la régulation génétique. Il est à noter que les variantes pléiotropes impliquaient un nombre d’interactions protéine-protéine plus élevé que celui des variantes spécifiques à un seul trouble. Elles se montraient également plus actives dans un large éventail de types cellulaires cérébraux.
Les chercheurs ont par ailleurs constaté que ces variantes pléiotropes jouent un rôle clé dans des mécanismes de régulation à différentes étapes du développement cérébral. Leur capacité à influencer la régulation génétique pourrait expliquer pourquoi certaines d’entre elles sont associées à des pathologies multiples.
« La pléiotropie a longtemps été perçue comme un défi en psychiatrie, car elle complique la classification des troubles », souligne Hyejung Won. « Mais en comprenant ses bases génétiques, nous pourrions développer des traitements ciblant des facteurs communs à plusieurs pathologies, offrant ainsi des thérapies transversales plus efficaces », conclut le chercheur.