Les symptômes d’un patient atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA) se sont améliorés un an après le début d’une thérapie à base d’ARN, conçue pour cibler une mutation génétique à l’origine de sa maladie. Il s’agit du premier patient SLA à recevoir ce type de thérapie et son taux sanguin de neurofilaments à chaîne légère — un biomarqueur clé de la maladie — avait diminué d’environ 50 % par rapport à sa valeur initiale. Le patient a continué à exercer comme médecin un an après le début du traitement.
La SLA, rendue célèbre car il s’agissait de la maladie qui avait affecté Stephen Hawking, entraîne la dégénérescence et la mort progressive des motoneurones du cerveau et de la moelle épinière. Dans certaines formes génétiques de la maladie, des mutations peuvent notamment provoquer l’accumulation anormale de protéines et contribuer à la dégénérescence neuronale. Cela entraîne des symptômes débutant par de la faiblesse musculaire et des troubles de la parole et aboutissant à une paralysie généralisée.
La plupart des patients finissent par présenter d’importantes difficultés à parler et ont besoin d’une assistance respiratoire. Il n’existe actuellement aucun traitement curatif approuvé pour la maladie, l’espérance de vie moyenne après le diagnostic étant généralement de deux à cinq ans, souvent à la suite d’insuffisance respiratoire.
Les thérapies par oligonucléotides antisens sont explorées depuis quelques années pour traiter la SLA et d’autres maladies neurologiques. Elles constituent une catégorie de thérapies utilisant des oligonucléotides modifiés chimiquement ou des ARN interférents pour reconnaître spécifiquement un transcrit d’ARN cible grâce à la complémentarité des bases. Cette liaison peut réduire la production de la protéine issue de l’ARN ciblé.
Ces thérapies se distinguent ainsi des thérapies géniques classiques en utilisant de courts fragments de matériel génétique pour cibler l’ARN produit par le gène lié à la maladie et réduire ainsi la quantité de protéines produites. Environ 5 à 10 % des personnes atteintes de SLA présentent une mutation génétique connue et pourraient potentiellement être concernées par des thérapies antisens ciblant ces mutations.
Leur développement est cependant complexe, celles ciblant les mutations génétiques les plus fréquentes responsables de la SLA ayant nécessité au moins dix ans de recherche. Le traitement développé par la Mayo Clinic de Jacksonville et ciblant une mutation spécifique liée à la maladie n’a nécessité que trois ans. Le traitement a été administré à un premier patient, dont l’état s’est amélioré, selon Nature.
Résumé graphique de l’étude. © Cousin et al.
Un résultat encourageant, mais encore à confirmer
Le nouveau traitement cible une mutation du gène CHCHD10, présente chez moins de 1 % des personnes atteintes de SLA. Ce gène code pour une protéine essentielle au fonctionnement des mitochondries et les mutations du gène peuvent les altérer et, par extension, conduire à la perte des motoneurones.
Dans le cadre de l’essai, le patient a reçu trois injections intrarachidiennes de 50 milligrammes du médicament, suivies de trois injections de 75 milligrammes, entre avril 2024 et avril 2025. D’après les résultats détaillés dans la revue Med, il n’a présenté aucun événement indésirable grave. Aucun signe de déclin cognitif n’a été observé.
Un an environ après la première injection, le taux sanguin de neurofilaments à chaîne légère avait diminué d’environ 50 % par rapport à sa valeur initiale, légèrement élevée, et se situait dans l’intervalle de référence du laboratoire. Le score à l’échelle fonctionnelle de la SLA (ALSFRS-R) est passé de 33 à 36 et la capacité vitale de 48 % à 55 % de la valeur prédite. Les fonctions cognitives et la qualité de vie sont, elles, restées stables.
À noter que certains patients atteints de SLA voient parfois une amélioration transitoire de leurs symptômes même en l’absence de traitement. Cependant, cette amélioration persiste rarement sans traitement, souligne le co-auteur de l’étude, Björn Oskarsson, neurologue à la Mayo Clinic.
« Pouvoir développer un médicament ciblant la mutation spécifique d’un patient, le tester sur des animaux puis l’administrer à ce patient avant qu’il ne perde la vie est extraordinaire », indiquent les chercheurs à la revue Nature.
Un suivi de plusieurs années et l’évaluation du traitement chez davantage de patients seront nécessaires pour déterminer s’il peut ralentir la progression de la maladie. Il est à ce stade trop tôt pour savoir s’il pourrait la guérir.
D’après Oskarsson, le médicament a été administré à au moins huit autres personnes présentant également des mutations du gène CHCHD10 dans le cadre d’un essai clinique en cours. Les chercheurs prévoient en outre de poursuivre le suivi du premier participant à l’essai et ont obtenu l’autorisation d’augmenter sa dose. Les personnes recevant des thérapies antisens doivent suivre un traitement continu afin de maintenir une certaine concentration de médicament dans leurs cellules.
