À l’aide d’une technique d’édition génétique dérivée de CRISPR/Cas, des chercheurs sont parvenus, pour la première fois, à traiter une forme héréditaire d’épilepsie chez la souris. Plutôt que d’insérer une copie fonctionnelle du gène responsable de la mutation à l’origine de la maladie, cette approche corrige directement l’ADN défectueux dans les cellules cérébrales. La technique a permis de réduire considérablement la fréquence des crises chez les modèles animaux et d’améliorer leur survie.
Si l’épilepsie peut avoir diverses causes, les formes d’origine génétique sont principalement liées à des mutations du gène SCN1A, qui code un canal sodique présent dans les cellules nerveuses et joue un rôle essentiel dans la transmission des signaux électriques entre les neurones. Cette mutation perturbe le fonctionnement des neurones inhibiteurs, réduisant leur capacité à contrôler l’activité électrique cérébrale, ce qui favorise l’apparition de crises.
Parmi les formes d’épilepsie provoquées par des mutations du gène SCN1A figurent le syndrome de Dravet, une forme particulièrement sévère, et l’épilepsie généralisée avec crises fébriles plus (GEFS+). Les personnes souffrant de GEFS+ présentent des convulsions fébriles (qui se déclenchent à la suite d’une montée de fièvre) dès la petite enfance, puis évoluent ensuite vers des crises tonico-cliniques généralisées — des convulsions rythmiques accompagnées d’une perte de conscience — plus tard dans la vie.
Il n’existe jusqu’ici pas de traitement curatif pour la plupart des épilepsies héréditaires. Les médicaments actuellement disponibles permettent essentiellement de réduire la fréquence des crises sans s’attaquer à leur cause profonde. En outre, les patients répondent différemment aux traitements, qui entraînent fréquemment des effets secondaires.
L’approche d’édition génétique développée par l’Université de Zurich, en Suisse, permettrait de corriger directement la mutation génétique. « Plutôt que de traiter les conséquences de la mutation, nous voulions corriger directement l’erreur dans la séquence génétique », explique dans un communiqué Lucas Kissling, chercheur postdoctoral au sein de l’université et co-auteur principal de l’étude.
Une technique corrigeant directement le gène défectueux
La technique utilisée dans l’étude, qualifiée d’« édition de précision », s’appuie sur la technologie CRISPR/Cas afin de corriger de manière ciblée des erreurs génomiques isolées avec une grande précision, sans qu’il soit nécessaire de sectionner complètement l’ADN. Contrairement aux approches conventionnelles, qui consistent à insérer une copie supplémentaire du gène dans la séquence d’ADN, cette méthode corrige directement la séquence défectueuse.
« C’est crucial pour les cellules nerveuses, qui se divisent difficilement et sont donc difficiles d’accès avec de nombreuses méthodes conventionnelles d’édition génique », explique Francesca Pietrafesa, chercheuse postdoctorale et également co-auteure principale de l’étude. Cette approche plus ciblée, qui évite de sectionner entièrement la séquence d’ADN, permettrait également de préserver les autres mécanismes de régulation génétique de l’organisme.
(1) Une mutation pathogène du gène SCN1A perturbe la transmission du signal dans les cellules nerveuses et favorise les crises d’épilepsie. (2) Grâce à la technique d’édition génomique, cette mutation est corrigée directement dans le matériel génétique des cellules nerveuses. (3) Ceci améliore la transmission du signal neuronal, ce qui est associé à une fréquence significativement plus faible de crises d’épilepsie induites par la fièvre chez la souris. © Lucas Kissling/Université de Zurich
Des crises d’épilepsie réduites à 15 %
L’équipe a sélectionné des souris porteuses d’une mutation du gène SCN1A similaire à celle retrouvée chez les patients atteints de GEFS+ afin de tester cette nouvelle technique. À l’instar de leurs homologues humains, les animaux ont développé des crises d’épilepsie fébriles à un âge précoce.
D’après les résultats publiés dans la revue Science Translational Medicine, le traitement a corrigé efficacement la mutation responsable de la maladie dans la plupart des cellules nerveuses des régions corticales du cerveau. « Cette approche a permis une édition in vivo efficace, avec une correction de 34,7 ± 14,5 % de l’allèle muté dans l’ADN cortical, de 81,2 ± 5,9 % dans l’ARNm, et une amélioration de plusieurs phénotypes pertinents pour la maladie », écrivent les chercheurs.
La technique d’édition génétique a amélioré la transmission des signaux entre les cellules nerveuses, réduisant ainsi significativement la fréquence des crises. Les animaux traités ont vu leurs crises d’épilepsie diminuer jusqu’à environ 15 %, contre 80 % dans le groupe témoin. Le taux de survie est passé de 80 % chez les animaux témoins à 100 % chez les souris traitées.
« Même s’il s’agit encore de résultats précliniques obtenus sur un modèle murin, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives, non seulement pour le traitement de l’épilepsie liée au gène SCN1A, mais potentiellement aussi pour d’autres maladies neurologiques causées par une seule mutation génétique », conclut Lucas Kissling.
