Un enfant de trois ans a obtenu une rémission complète de son hépatoblastome (un cancer du foie) métastatique grâce à deux doses d’une thérapie CAR-T. Alors que la maladie se propageait déjà à ses poumons et ses os avant le traitement, aucune maladie résiduelle détectable n’était observée, hormis une cicatrice résiduelle, 12 mois après le traitement. Ces résultats fournissent un argument majeur en faveur de l’évaluation de cette approche dans d’autres tumeurs solides.
Le cancer du foie constitue la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. L’hépatoblastome est un type de cancer agressif du foie affectant surtout les enfants de moins de cinq ans. Il se manifeste généralement par la formation d’une masse abdominale (souvent le premier signe visible par les parents) accompagnée d’une perte de poids, d’un affaiblissement ou d’une fatigue persistante et parfois de douleurs abdominales.
Les avancées en matière de diagnostic précoce et de thérapies ont permis d’obtenir des taux de survie élevés, avoisinant les 80 %. Une partie des patients peut cependant présenter une résistance aux traitements et nécessite l’identification de meilleures stratégies thérapeutiques. La thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) a été proposée à cet effet, mais son application aux tumeurs solides constitue un défi majeur.
La thérapie CAR-T consiste à prélever les cellules immunitaires du patient pour les modifier et les diriger spécifiquement vers les cellules tumorales du patient, ce qui la rend adaptable à différents types de cancer et personnalisable en fonction des besoins de chaque individu. Elle est également explorée pour le traitement de maladies auto-immunes comme le lupus, en raison de son adaptabilité.
Cependant, si l’approche a enregistré du succès pour les tumeurs non solides comme la leucémie, son utilisation dans les tumeurs solides reste plus difficile. En effet, ces dernières forment une masse compacte difficilement pénétrable par les cellules CAR-T.
Une partie des antigènes de reconnaissance ciblés par les thérapies peut aussi se retrouver partiellement au niveau de cellules saines, sans compter que les cellules tumorales présentent une importante hétérogénéité. Ainsi, si les cellules CAR-T peuvent éliminer une grande partie des cellules tumorales, d’autres peuvent encore y échapper, ce qui augmente le risque de récidive.
Un groupe de médecins co-dirigé par le Baylor College of Medicine et Texas Children’s Hospital rapporte être parvenu à induire une rémission complète chez un enfant atteint d’hépatoblastome métastatique après deux doses de thérapie CAR-T.
« Ce cas démontre qu’une réponse complète et durable dans une tumeur solide résistante à la chimiothérapie peut être obtenue entièrement en ambulatoire, sans toxicité systémique », explique dans un communiqué, David Steffin, auteur principal de l’étude et chef adjoint de la thérapie cellulaire et de la transplantation de moelle osseuse au Texas Children’s Hospital et professeur associé de pédiatrie – hématologie et oncologie au Centre de thérapie cellulaire et génique du Baylor College of Medicine.
Une cible prometteuse pour les cellules CAR-T
Le traitement du patient pris en charge par l’équipe cible la glypicane-3, une protéine fortement exprimée dans les tissus embryonnaires et fœtaux ainsi que dans les tumeurs du foie, mais généralement peu ou pas exprimée dans les tissus sains adultes. Cela en fait une cible étudiée pour les thérapies CAR-T personnalisées.
Des essais antérieurs ont montré que les cellules CAR-T ciblant la glypicane-3 (GPC3-CAR) induisent des réponses positives chez quelques patients atteints d’hépatoblastome et offrent une bonne innocuité. La thérapie GPC3-CAR administrée au jeune garçon incluait également des gènes codant pour les protéines immunitaires interleukine-15 et interleukine-21, afin de favoriser la persistance et les capacités antitumorales des cellules CAR-T.
Lors de son diagnostic, le garçon avait une tumeur logée dans le lobe gauche de son foie, mesurant 11,2 cm sur 9,6 cm sur 7,1 cm. La tumeur s’est rapidement métastasée vers les poumons et des examens indiquaient qu’elle avait également atteint les os.
Pour le traiter, ses médecins lui ont d’abord administré trois séances de chimiothérapie et sa tumeur hépatique primaire a été retirée chirurgicalement. Il a subi deux autres opérations pour retirer le cancer qui s’était propagé à ses poumons. Mais malgré ces interventions, le cancer a continué à se répandre et une nouvelle tumeur est réapparue au niveau de ses poumons.
Suite à cette résistance apparente aux traitements standards, Steffin et ses collègues ont décidé de l’inclure dans l’essai international CARE, qui teste différentes formes de thérapie CAR-T chez l’homme. Le garçon a reçu deux doses de GPC3-CAR à huit semaines d’intervalle.
Une rémission complète après deux perfusions
Après la première perfusion, il présentait une réponse partielle dans ses scanners, ainsi qu’une diminution du taux d’alpha-fœtoprotéine dans son sang, un indicateur d’activité tumorale. Après la deuxième perfusion, il ne montrait plus de signes résiduels de la maladie, hormis une cicatrice résiduelle ; 12 mois après, il était toujours en rémission complète.
Images tomodensitométriques montrant la réduction de la tumeur après le traitement. © Steffin et al.
« Cette étude démontre que ces nouvelles cellules CAR-T pourraient constituer une modalité thérapeutique sûre et efficace pour l’hépatoblastome et souligne la nécessité d’une évaluation plus approfondie chez les patients atteints de tumeurs solides GPC3+ », a déclaré Andras Heczey, chercheur au Seattle Children’s Hospital et professeur de pédiatrie en hématologie-oncologie à la faculté de médecine de l’Université de Washington et coauteur de l’étude détaillée dans New England Journal of Medicine.
D’après les chercheurs, cette efficacité serait attribuée à la faible charge tumorale et à la localisation pulmonaire de la récidive. Les poumons constituent notamment la première zone de passage des thérapies CAR-T perfusées par voie intraveineuse. Selon les chercheurs, ces facteurs pourraient avoir favorisé l’efficacité antitumorale.
Toutefois, malgré ces résultats, une cohorte plus large sera nécessaire afin d’évaluer avec précision l’efficacité et l’innocuité de la thérapie. « Cette étude suggère que les cellules CAR-T 15.21.GPC3 pourraient constituer un traitement sûr et efficace de l’hépatoblastome et souligne la nécessité d’une évaluation plus approfondie chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant le glypicane-3 », écrivent les chercheurs. Des essais à cet effet se poursuivent actuellement sur d’autres patients dans le cadre de l’étude CARE.
