Un groupe de chercheurs a identifié une molécule permettant de redonner son efficacité à un antibiotique existant, la vancomycine, pour mieux contrer les infections résistantes aux antibiotiques. Plutôt que de chercher à développer de nouveaux composés, la stratégie consiste à identifier des molécules associées, appelées « adjuvants », qui ciblent directement l’enzyme responsable de l’antibiorésistance chez les bactéries et restaurent ainsi l’efficacité du médicament d’origine.
La hausse de l’antibiorésistance constitue l’un des plus grands défis de la médecine moderne. Les bactéries évoluent rapidement pour développer une résistance contre les antibiotiques auparavant efficaces contre elles. Cette résistance rend plus difficile le traitement d’infections courantes auparavant faciles à soigner, telles que les infections urinaires et respiratoires (comme la pneumonie).
Parmi les bactéries devenues résistantes figurent notamment les entérocoques résistants à la vancomycine. Ces infections compliquent les interventions majeures telles que les opérations chirurgicales ou les traitements contre le cancer et augmentent le risque de décès.
Contourner les mécanismes de résistance plutôt que repartir de zéro
Diverses stratégies sont explorées pour lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, notamment l’identification de nouveaux composés. Cette approche reste cependant limitée dans la mesure où il est difficile de suivre le rythme de l’évolution rapide des résistances bactériennes.
Une autre approche consiste à modifier les antibiotiques existants en y ajoutant des adjuvants qui ne tuent pas directement les bactéries, mais restaurent l’action de l’antibiotique. C’est l’approche proposée par l’équipe du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), notamment en développant de nouvelles réactions chimiques permettant de rendre son efficacité à la vancomycine.
« Ce travail reflète une philosophie de la chimie conçue pour accélérer la découverte de médicaments dans sa forme la plus pure », explique dans un communiqué John Moses, le coauteur de l’étude. « En utilisant des réactions chimiques fiables, robustes et intelligentes, nous pouvons construire de nouvelles molécules plus efficacement. C’est précisément l’approche que nous avons utilisée ici. »
Une petite molécule pour redonner sa puissance à la vancomycine
La vancomycine est un antibiotique principalement actif contre les bactéries Gram positif, couramment utilisé pour traiter des infections graves, notamment celles liées au Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), ainsi que les infections à Clostridioides difficile (anciennement Clostridium difficile). Ces deux pathogènes peuvent devenir des superbactéries capables de résister aux traitements de première intention. Elles peuvent ensuite se propager dans les hôpitaux, les maisons de retraite et au sein de la population.
Pour identifier l’adjuvant qui pourrait rendre son efficacité à la vancomycine, les chercheurs ont utilisé une technique appelée « clic orienté diversité » (DOC). Cela leur a permis de constituer une bibliothèque contenant plus de 150 composés différents, certains ayant déjà contribué à d’autres travaux sur la résistance aux antibiotiques et le cancer.
L’objectif de la nouvelle étude était d’identifier un adjuvant pouvant bloquer l’enzyme bactérienne SagA, impliquée dans la résistance aux antibiotiques de l’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine (VREfm). Les chercheurs ont identifié une petite molécule connue sous le nom de pghi-4, découverte pour la première fois au laboratoire Moses en 2020.
La VREfm est responsable de graves infections nosocomiales, un type d’infection contracté au cours d’un séjour à l’hôpital et absente avant l’admission. Les résultats détaillés dans la revue Nature Communications révèlent qu’en traitant les souches d’E. faecium avec une association de vancomycine et de pghi-4, l’antibiotique a retrouvé sa capacité à éliminer les bactéries.
« Cette découverte est le fruit de recherches fondamentales en chimie », souligne Moses. « La mise au point de réactions a permis de découvrir le premier inhibiteur d’une enzyme importante impliquée dans la résistance aux antibiotiques. Nous perfectionnons constamment ce processus afin de maintenir notre bibliothèque de molécules à jour et d’enrichir notre offre pour nos collaborateurs. »
L’équipe prévoit de mettre la bibliothèque moléculaire à la disposition d’autres chercheurs afin qu’ils puissent explorer si l’approche pourrait permettre de traiter d’autres infections résistantes aux antibiotiques comme certaines formes de tuberculose.
