Un traitement à dose unique basé sur la technologie CRISPR a réduit jusqu’à 52,5 % le taux de cholestérol LDL à un an chez des patients présentant une résistance aux traitements conventionnels, lors d’un essai clinique. Le traitement cherche à reproduire les effets de variants naturels de perte de fonction d’ANGPTL3 en provoquant une modification du gène dans les hépatocytes, entraînant une diminution des lipides associés au risque cardiovasculaire.
Le cholestérol LDL (pour low-density lipoprotein, ou lipoprotéine de basse densité), communément appelé « mauvais » cholestérol, s’accumule dans le sang et peut favoriser la formation de plaques d’athérome dans les artères. Ces plaques peuvent conduire à l’athérosclérose, qui est à l’origine de divers événements indésirables tels que l’infarctus et les accidents vasculaires cérébraux (AVC).
L’accumulation du cholestérol LDL peut découler de facteurs modifiables tels que l’alimentation et le mode de vie, mais certaines personnes sont également porteuses de variants génétiques de perte de fonction d’ANGPTL3. Ces variants sont associés à de faibles taux de LDL et de triglycérides et permettent de mieux comprendre le rôle de cette protéine dans le métabolisme lipidique.
L’ANGPTL3 hépatique est étroitement impliquée dans la régulation du métabolisme des lipides. Elle inhibe notamment la lipoprotéine lipase et la lipase endothéliale, qui participent au métabolisme des lipoprotéines et des triglycérides, ce qui contribue à augmenter la concentration de certains lipides dans le sang.
Le traitement expérimental, étudié notamment au Cleveland Clinic Coordinating Center for Clinical Research, cible spécifiquement cette protéine. Il cherche à reproduire les effets de variants naturels de perte de fonction d’ANGPTL3 en provoquant une modification du gène dans les hépatocytes.
« Chez les patients atteints de troubles lipidiques, la possibilité qu’un traitement unique puisse induire une mutation de perte de fonction dans les hépatocytes, imitant les variants naturels associés à un risque réduit de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, représente une opportunité thérapeutique unique », expliquent les chercheurs dans leur rapport publié dans le New England Journal of Medicine.
Un an sans effets secondaires majeurs
Baptisé CTX310, le nouveau traitement comprend un ARN messager et un ARN guide CRISPR-Cas9 encapsulés dans des nanoparticules lipidiques et ciblant le gène codant pour la protéine ANGPTL3. Le traitement cible les hépatocytes et inhibe le gène de sorte à réduire l’expression de la protéine.
Dans le cadre de l’essai, 15 personnes souffrant de graves problèmes de santé liés au cholestérol LDL ou aux triglycérides, résistants aux traitements conventionnels, ont reçu une perfusion intraveineuse pour administrer des nanoparticules. Les patients ont été suivis pendant 12 mois au total.
L’un des participants à l’essai est malheureusement décédé 179 jours après le traitement, mais les chercheurs ont précisé que son décès n’était pas lié au CTX310. Chez les 14 autres participants en revanche, les taux de cholestérol et de triglycérides ont significativement diminué et aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été signalé.
Chez les quatre patients ayant reçu la dose la plus élevée du traitement, les niveaux d’ANGPTL3 ont été réduits en moyenne de 78,6 %, conduisant à une réduction de 52,5 % et de 47,8 % des taux de cholestérol LDL et de triglycérides, respectivement.
« Le CTX310 a été associé à peu d’événements indésirables et a produit des changements durables dans les niveaux d’ANGPTL3 et de lipoprotéines athérogènes à 1 an, confirmant ainsi son potentiel en tant que traitement unique », écrivent les chercheurs.
Toutefois, même si l’approche cherche à reproduire les effets de variants génétiques naturels de perte de fonction et qu’aucun événement indésirable grave n’a été considéré comme lié au traitement, la technologie d’édition génétique nécessite encore une évaluation approfondie de sa sécurité et de son efficacité.
La cohorte de l’essai est en outre réduite et ne permet pour le moment pas de saisir les variations individuelles qui pourraient survenir chez d’autres patients. Un essai de phase 1b est en cours pour approfondir les résultats, notamment en testant la dose la plus élevée et la plus efficace lors du dernier essai de phase 1a chez un plus grand nombre de patients.
