Des chercheurs ont identifié une combinaison de médicaments courants, l’un pour prévenir les maladies du foie et l’autre pour traiter les maladies cardiovasculaires, montrant une efficacité notable contre la fibrose hépatique. Les composés agiraient en synergie pour inhiber les voies de signalisation provoquant la formation anormale de tissus cicatriciels dans le foie. Ces résultats offrent un espoir de traitement contre une affection courante qui ne dispose toujours pas de traitement spécifiquement approuvé.
Affectant des millions de personnes dans le monde, la fibrose hépatique se développe suite à des lésions répétées et prolongées dues à diverses affections telles que l’hépatite virale, les maladies auto-immunes, l’abus d’alcool, l’exposition à des toxines, ou encore des troubles métaboliques. Ces lésions provoquent une réponse de cicatrisation anormale, au cours de laquelle les tissus cicatriciels s’accumulent au niveau de l’organe et peuvent, avec le temps, évoluer vers d’autres maladies telles que la cirrhose et le cancer du foie.
L’accumulation de tissus cicatriciels est initiée par un type spécifique de cellules appelées cellules stellaires hépatiques (CSH). Ces cellules restent inactives en conditions normales, mais s’activent en réponse à une lésion pour se différencier en myofibroblastes et produire du collagène, à l’origine de la fibrose.
Plus précisément, ce processus est caractérisé par l’accumulation continue de protéines de la matrice extracellulaire telles que le collagène de type I alpha 1 (Col1a1) et le collagène de type I alpha 2 (Col1a2). Ces protéines remplacent le tissu hépatique endommagé et forment des cicatrices fibreuses, conduisant finalement au développement d’une fibrose hépatique.
Malgré des décennies de recherche, aucun médicament n’a été approuvé à ce jour pour le traitement de la fibrose hépatique. L’identification de stratégies thérapeutiques capables de réduire durablement ce syndrome constitue un défi de taille, le processus étant régulé par plusieurs voies de signalisation biologique interconnectées. Le ciblage d’une seule voie ne montre, en règle générale, qu’une efficacité limitée.
Dans une étude publiée récemment dans la revue Targetome, des chercheurs de l’Université pharmaceutique de Chine rapportent que la combinaison de la silybine (utilisée pour le traitement et la prévention des maladies hépatiques et des intoxications) et du carvédilol (un traitement contre l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle) réduit la fibrose hépatique nettement plus efficacement que l’utilisation de l’un ou l’autre des médicaments seuls. « Cette étude propose un traitement combiné cliniquement applicable, doté de puissants effets synergiques et inhibiteurs sur la fibrose hépatique », écrivent les chercheurs.
Silybine seule : une efficacité limitée à empêcher la fibrose
L’un des objectifs de l’étude consistait à déterminer la raison pour laquelle la silybine présente une efficacité limitée pour traiter la fibrose hépatique. Pour ce faire, les chercheurs ont mené des séries d’expériences in vivo et in vitro afin d’évaluer la manière dont le composé contribue à protéger les cellules hépatiques contre différents types de dommages.
Les résultats ont montré que la silybine possède un puissant effet protecteur, en réduisant le stress oxydatif et l’inflammation, et ne semble pas toxique pour les cellules hépatiques. Toutefois, son efficacité à empêcher la formation de tissu cicatriciel demeurait limitée. La silybine n’a induit que de faibles diminutions de l’expression des gènes liés à la fibrose dans les cellules hépatiques humaines et murines.
Par ailleurs, chez des souris exposées au tétrachlorure de carbone afin d’induire des lésions hépatiques, la silybine n’a entraîné que de légères améliorations des taux d’enzymes hépatiques, de l’accumulation de collagène et de l’expression des gènes associés à la fibrose. Ces observations suggèrent que les effets antifibrotiques de la silybine proviennent principalement de la protection des cellules hépatiques face aux lésions, plutôt que d’une inhibition directe de l’activité des cellules stellaires hépatiques.
Une combinaison à l’efficacité notable contre la fibrose
La seconde partie de l’étude consistait à tester la silybine en combinaison avec d’autres médicaments existants afin d’en examiner les effets sur le processus fibrotique. Au total, l’équipe a évalué 397 médicaments approuvés par la FDA en association avec la silybine, à l’aide d’une technique de criblage destinée à suivre le taux de formation de tissus cicatriciels.
Les résultats ont révélé que la silybine et le carvédilol étaient la combinaison la plus efficace, réduisant significativement l’accumulation de collagène et inhibant l’activité des cellules hépatiques responsables de la cicatrisation dans des modèles murins et des cellules humaines. Des essais supplémentaires ont permis d’identifier le rapport posologique le plus efficace : 50:1 (silybine/carvédilol).
Avec ce rapport, l’association médicamenteuse réduisait significativement les lésions hépatiques, l’inflammation et la fibrose chez la souris. Les améliorations observées étaient proportionnelles à la dose et supérieures à celles obtenues avec l’acide obéticholique, un médicament de référence dans la recherche sur la fibrose.
D’après les chercheurs, la combinaison des deux médicaments inhibe une voie de signalisation intracellulaire clé impliquée dans la formation de tissu cicatriciel, ce qui pourrait expliquer son efficacité. En outre, ces médicaments étant déjà approuvés et relativement peu coûteux, ils pourraient faire rapidement l’objet d’essais cliniques.