Bien qu’elles soient déjà utilisées depuis plusieurs années, les technologies à ARN messager (ARNm) continuent d’être perfectionnées par les chercheurs dans différents cadres thérapeutiques. Récemment, une équipe de virologues a combiné l’ARNm avec l’outil d’édition génétique CRISPR afin de développer un traitement antiviral neutralisant la réplication des virus de la grippe et du SARS-CoV-2 (y compris ses variantes). L’efficacité du traitement réside dans la rapidité avec laquelle il est adaptable à différents virus, et sa simplicité d’utilisation pour les patients.
Via un changement génétique relativement mineur, un nouveau traitement développé par des chercheurs du Georgia Institute of Technology et de l’Université Emory semble arrêter la réplication des virus de la grippe et de la COVID-19. Mieux encore, le traitement peut être délivré aux poumons via un nébuliseur, ce qui permet aux patients de s’autoadministrer le traitement facilement à domicile.
La thérapie est basée sur un type de technologie CRISPR, qui permet aux chercheurs de cibler et de modifier des parties spécifiques du code génétique pour cibler les molécules d’ARN. Dans ce cas, l’équipe a utilisé la technologie de l’ARNm pour coder une protéine appelée Cas13a, qui détruit des parties du code génétique de l’ARN que les virus utilisent pour se répliquer dans les cellules des poumons. Il a été développé par une équipe de chercheurs dirigée par Philip Santangelo.
Modifier une séquence pour adapter le traitement
« Dans notre traitement, la seule chose que nous devons changer pour passer d’un virus à un autre est le brin génétique guide — nous n’avons qu’à changer une séquence d’ARN. C’est tout. Nous sommes passés de la grippe au SARS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19. Ce sont des virus incroyablement différents. Et nous avons pu le faire très, très rapidement en changeant simplement une séquence guide », explique Santangelo.
Le brin guide est une carte qui indique essentiellement à la protéine Cas13a où se fixer à l’ARN du virus pour commencer à le détruire. En collaboration avec des chercheurs de l’Université de Géorgie, de l’Université d’État de Géorgie et de l’Université d’État de Kennesaw, l’équipe de Santangelo a testé son approche contre la grippe chez les souris et le SARS-CoV-2 chez les hamsters. Dans les deux cas, les animaux malades ont récupéré. Leurs résultats ont été publiés dans la revue Nature Biotechnology.
C’est la première étude à montrer que l’ARNm peut être utilisé pour exprimer la protéine Cas13a et la faire agir directement dans le tissu pulmonaire plutôt que des cellules dans une boîte de pétri. C’est aussi la première à démontrer que la protéine Cas13a est efficace pour arrêter la réplication du SARS-CoV-2.
Cibler des gènes viraux inchangés
De plus, l’approche de l’équipe a le potentiel de lutter contre 99% des souches grippales qui ont circulé au cours du siècle dernier. Il semble également qu’elle serait efficace contre les nouvelles variantes hautement contagieuses du coronavirus qui ont commencé à circuler. La clé de cette large efficacité est la séquence des gènes ciblés par les chercheurs. Dans le SARS-CoV-2, les séquences ciblées jusqu’à présent par les chercheurs restent inchangées dans les nouvelles variantes.
« Dans la grippe, nous attaquons les gènes de la polymérase. Ce sont les enzymes qui permettent au virus de produire plus d’ARN et de se répliquer », indique Santangelo. Avec l’aide d’un collaborateur des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC), les chercheurs ont examiné les séquences génétiques des souches grippales les plus répandues au cours des 100 dernières années et ont trouvé des régions d’ARN inchangées dans presque toutes.
Un antivirus rapidement adaptable
« L’une des premières choses que les chercheurs et les CDC obtiennent lorsqu’une pandémie émerge est la séquence génétique. C’est l’un des premiers outils que les CDC et les équipes de surveillance utilisent pour identifier de quel type de virus il s’agit et pour commencer à le suivre. Une fois que les CDC ont publié ces séquences, c’est tout ce dont nous avons besoin. Nous pouvons immédiatement dépister les régions qui nous intéressent pour les cibler et éliminer le virus », explique Vanover.
L’approche signifie que le traitement est flexible et adaptable à mesure que de nouveaux virus émergent, déclare Daryll Vanover, chercheur au laboratoire de Santangelo. Il indique que cela peut aboutir à des candidats pour des essais cliniques en quelques semaines seulement — ce qui correspond, dans le cadre de cette étude, au temps qu’il leur a fallu pour scanner les séquences, concevoir leurs brins guides et être prêts pour les tests.
Un traitement efficace, simple et sûr
Le projet a été financé par le programme PReemptive Expression of Protective Alleles and Response Elements (PREPARE) de la Defense Advanced Research Projects Agency. L’objectif est de créer des modulateurs géniques sûrs, efficaces, transitoires et réversibles en tant que contre-mesures médicales qui pourraient être adaptées et administrées rapidement. C’est pourquoi l’équipe a décidé d’essayer un nébuliseur pour administrer le traitement.
L’approche de l’équipe a également été accélérée par ses travaux antérieurs sur la délivrance d’ARNm aux surfaces muqueuses comme celles des poumons. Ils savaient qu’il y avait de bonnes chances qu’ils puissent lutter contre les infections respiratoires avec cette approche. Ils ont décidé d’utiliser l’ARNm pour coder la protéine Cas13a, car il s’agit d’une technique intrinsèquement sûre. « L’ARNm est transitoire. Il n’entre pas dans le noyau, il n’affecte pas votre ADN », indique Santangelo.
Les chercheurs déclarent qu’il reste du travail supplémentaire à fournir — en particulier une meilleure compréhension des mécanismes spécifiques qui rendent le traitement efficace. Il n’a produit aucun effet secondaire chez les modèles animaux, mais ils souhaitent approfondir la question de la sécurité alors qu’ils envisagent de se rapprocher d’une thérapie pour les patients humains.
