Une équipe de chercheurs internationale étudie une nouvelle approche visant à stopper l’infection à SARS-CoV-2 en faisant en sorte que les premières cellules infectées soient aussi les dernières. Alors que le monde entier a les yeux rivés sur les vaccins et leur efficacité, de nombreux chercheurs tentent d’élaborer des traitements visant à stopper l’infection pour prévenir ses conséquences les plus graves.
L’équipe de recherche, dirigée par Giuseppe Novelli de l’Université de Tor Vergata et Pier Paolo Pandolfi de l’Université de Turin, a identifié un médicament capable de piéger le SARS-CoV-2 dans les cellules qu’il a ciblées, l’empêchant ainsi d’en sortir et d’en infecter de nouvelles.
L’étude a été réalisée en collaboration avec plusieurs institutions italiennes, américaines (dont Harvard, Yale, Rockefeller, NIH, Mount Sinai, Boston University), canadiennes (Université de Toronto) et françaises (INSERM Paris, Hôpital Avicenne). Elle a permis d’identifier une enzyme, l’ubiquitines ligase (ou ubiquitine ligase E3), que le virus utilise pour s’échapper des cellules qu’il a déjà attaquées et se propager au reste de l’organisme. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Death & Disease.
Ces enzymes sont présentes en grande quantité dans les poumons et autres tissus des patients infectés par le SARS-CoV-2. « Ces protéines exercent une action similaire pour le virus Ebola, avec lequel le SARS-CoV-2 partage le mécanisme ‘d’emballage et d’échappement’ du génome », explique Novelli.
Des altérations génétiques rares provoquées par le virus
Mais est-il plus facile d’empêcher le virus de sortir que de l’empêcher d’entrer ? « Les mécanismes d’entrée et de sortie du virus des cellules sont différents », précise Novelli. « À mon avis, il est plus facile d’empêcher l’entrée du virus grâce à la pharmacodynamique (les mécanismes d’action d’un médicament) et à la biodisponibilité (la fraction du médicament que l’organisme est capable d’absorber et d’utiliser) : c’est ainsi que fonctionnent les anticorps monoclonaux, par exemple, qui, en plus d’être très efficaces, sont également spécifiques au SARS-CoV-2. Mais une fois que le virus a pénétré dans nos cellules, il est évidemment important d’empêcher également la réplication virale et la libération de nouveaux virions (les particules virales) afin d’éviter une aggravation de la maladie et d’éviter ce qu’on appelle la COVID longue ».
En étudiant un autre groupe de patients qui avaient développé une forme sévère de COVID-19, les chercheurs ont également découvert des altérations rares dans les gènes qui codent pour les enzymes E3-ubiquitine ligase (c’est-à-dire dans les gènes qui expriment les instructions nécessaires pour « construire » ces enzymes). Il pourrait donc y avoir une association entre les altérations génétiques qui facilitent l’expression de ces enzymes, et la forme sévère de la maladie. En d’autres termes, les patients qui développent une forme sévère de COVID-19 pourraient agir ainsi car leurs cellules laissent sortir (et donc proliférer) le virus plus facilement.
I3C : une efficacité prometteuse
Le composé identifié par les chercheurs, d’origine naturelle, est l’Indole-3 Carbinol (I3C). Il inhibe l’activité de ces enzymes et a été capable de bloquer, in vitro, la sortie et la multiplication du virus des cellules infectées. L’I3C est bien toléré et déjà utilisé dans le traitement de certaines maladies auto-immunes et contre le papillomavirus. Le lancement d’essais cliniques pour son utilisation contre la COVID-19 ne devrait donc pas être problématique.
Trouver un traitement antiviral efficace contre le SARS-CoV-2 est d’une importance capitale pour un avenir de coexistence plus pacifique avec le virus, et pour combattre l’infection chez les patients qui ne peuvent pas être vaccinés. En pensant à plus long terme et pas seulement à l’urgence actuelle, il sera important de déterminer si l’I3C pourrait également être utile dans le traitement de la COVID longue, la forme longue de la maladie qui continue d’invalider des patients des mois voire des années après l’infection.
« Ce que nous espérons, c’est fournir une arme supplémentaire pour combattre la maladie », conclut Novelli. « Nous avons déjà vu que sur nos cultures cellulaires, l’I3C non seulement réduit l’effet cytopathique viral (c’est-à-dire limite les changements produits par le virus dans les cellules), mais semble également diminuer la concentration de particules virales. Il s’agit évidemment de résultats préliminaires, bien que prometteurs, qui doivent être vérifiés dans des expériences précliniques, puis chez l’Homme ».