L’heure à laquelle on administre l’immunothérapie anti-cancéreuse influence la réponse au traitement et le taux de survie, révèle un essai clinique sur des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé. Ceux dont les traitements ont été administrés avant 15 h ont présenté une progression plus lente de la maladie et un taux de survie meilleur que ceux traités plus tard dans la journée. Ces résultats soulignent le rôle important de l’horloge circadienne dans la régulation immunitaire et suggèrent une alternative simple et peu coûteuse pour améliorer la prise en charge du cancer.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) ont amélioré considérablement la prise en charge de divers types de cancers avancés tels que le cancer du rein métastatique, le cancer du sein triple négatif, le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules. Ils sont composés d’anticorps monoclonaux bloquant les protéines permettant aux tumeurs d’échapper aux lymphocytes T, rétablissant ainsi la réponse immunitaire anti-tumorale.
Cependant, bien qu’ils aient amélioré le taux de survie de nombreuses personnes, leur application à grande échelle demeure limitée car une importante proportion de patients présente peu ou pas de réponse au traitement. En particulier, pour les patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules, environ 10 à 15 % des patients ne répondent pas à l’immunothérapie ICI et ne présentent que peu ou pas de bénéfice à long terme.
Il a été démontré que les rythmes circadiens (ou l’horloge biologique interne) exercent une influence majeure sur la distribution, l’activation et la fonction des cellules immunitaires. Des études menées sur divers types de cancer comme le mélanome malin ont montré que l’efficacité des ICI était améliorée lorsqu’ils étaient administrés en début de journée.
Une méta-analyse portant sur plus d’une dizaine d’études rétrospectives a également démontré que la survie globale et la survie sans progression (c’est-à-dire la durée de survie pendant laquelle la maladie ne s’aggrave pas) étaient presque doublées chez les patients recevant des ICI tôt dans la journée pour différents types de cancer.
Ces données suggèrent qu’un simple ajustement des horaires d’administration de l’immunothérapie pourrait améliorer significativement son efficacité. Les essais contrôlés randomisés se concentrant spécifiquement sur l’influence de l’horloge circadienne sur l’efficacité des ICI font cependant encore défaut.
Un essai contrôlé randomisé sino-européen de phase 3, mené par l’Université centrale du Sud de Hunan, l’Université de Genève (UNIGE) et l’Université Paris-Saclay met en évidence l’influence de l’horloge circadienne sur l’efficacité des ICI pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules.
« Nous avons découvert que l’activation du système immunitaire est modulée en fonction du moment de la journée, avec un pic tôt le matin chez l’humain », explique dans un communiqué de l’UNIGE, Christoph Scheiermann du Département de pathologie et d’immunologie de la Faculté de médecine de l’université et coauteur de l’étude. « Dans le cas du cancer, la croissance et la gravité des tumeurs sont donc étroitement liées à l’horloge biologique du système immunitaire. », ajoute-t-il.
Une réponse améliorée avec un traitement avant 15 h
Il y a deux ans, l’équipe de l’UNIGE avait démontré sur des modèles murins que l’efficacité des immunothérapies antitumorales dépendait du moment de la journée où on les administrait. Les résultats ont ensuite été confirmés par une analyse rétrospective des taux de survie des patients après ces immunothérapies. « Au bon moment, les cellules cibles sont immédiatement reconnues. Au mauvais moment, les molécules cibles sont très peu exprimées et le médicament est inefficace », avait constaté Scheiermann avec son équipe.
S’appuyant sur ces travaux, les équipes de la nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Medicine, ont recruté 210 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et n’ayant reçu aucun traitement préalable pour l’essai randomisé de phase 3. Ils ont été répartis en deux groupes, l’un recevant l’immunothérapie ICI avant 15 h (groupe précoce) et le second à 15 h ou après (groupe tardif), et ce, pendant les quatre premiers cycles de traitement.
Après un suivi moyen de 28,7 mois, le groupe précoce a montré une durée de survie sans progression de 11,3 mois en moyenne, contre 5,7 mois pour le groupe tardif. La survie globale médiane était de 28,0 mois dans le groupe précoce et de 16,8 mois dans le groupe tardif. En outre, les taux de réponse au traitement étaient de 69,5 % dans le groupe précoce, contre 56,2 % dans le groupe tardif.
Des analyses approfondies ont montré que les patients du groupe précoce présentaient de plus grandes concentrations de lymphocytes T CD8⁺ dans leur sang, ainsi qu’une proportion plus élevée de lymphocytes T CD8⁺ activés que ceux du groupe tardif. Cela pourrait, selon les chercheurs, expliquer l’efficacité thérapeutique plus élevée chez le premier groupe.
Ces résultats demeurent toutefois limités dans la mesure où les participants à l’essai ont été recrutés uniquement en Chine. Davantage de travaux seront nécessaires pour déterminer les taux de survie à long terme dans une cohorte plus diversifiée. « D’autres études devront également être menées afin de mieux comprendre les mécanismes précis reliant le rythme circadien à l’efficacité des immunothérapies », conclut Scheiermann.