Un médicament à l’essai pour traiter la fatigue des patients souffrant d’un COVID long

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Un patient s'étant remis de la COVID-19 participe à un programme de réhabilitation à Gênes, en Italie. | Marco Di Lauro/Getty
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Il s’agit du premier essai d’un médicament visant à traiter la fatigue et la faiblesse musculaire, dont souffrent la plupart des patients atteints de Covid long. Baptisé AXA1125, ce médicament développé par la société de biotechnologie Axcella Health, cible les mitochondries — des organites intracellulaires que les experts suspectent d’être à l’origine de la fatigue chronique ressentie par les patients. Si les tests de l’AXA1125 s’avèrent concluants, ce traitement pourrait aussi être utilisé pour soigner d’autres formes de fatigue post-virale.

L’essai vient d’être lancé au Royaume-Uni, où l’on recensait 1,1 million de personnes (soit 1,7% de la population) souffrant de Covid long en septembre 2021 ; ce syndrome est toutefois encore difficile à identifier (et parfois non reconnu) par le corps médical et les chiffres pourraient être en réalité bien supérieurs. Par définition, des symptômes persistant pendant plus de quatre semaines après la première infection suspectée de COVID-19, qui ne peuvent trouver une autre origine, sont considérés comme l’expression de ce que l’on appelle un « Covid long » en langage courant.

Plus de la moitié (56%) des patients britanniques souffrant d’une infection longue durée ont signalé ressentir une fatigue permanente. L’essoufflement, la perte d’odorat et les difficultés de concentration sont les autres symptômes les plus fréquemment déclarés. On imagine très bien comment la fatigue chronique peut bouleverser la vie quotidienne, c’est pourquoi ce traitement potentiel est véritablement porteur d’espoir pour toutes les personnes souffrant de Covid long, au Royaume-Uni comme ailleurs. En France, plus de 20% des patients présentent encore au moins un des symptômes initiaux de la COVID-19 cinq semaines après le début de la maladie.

Des mitochondries détournées de leur fonction principale

L’AXA1125 a été formulé de manière à cibler les mitochondries. Celles-ci sont souvent décrites comme les « centrales énergétiques » des cellules, dans la mesure où elles contribuent à l’essentiel de la production d’adénosine triphosphate (ATP) à partir de l’énergie apportée par notre alimentation ; elles sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires (signalisation, différenciation, apoptose, etc.) et leur dysfonctionnement entraîne de fait de graves problèmes de santé (maladies neurologiques, cardiovasculaires, neurodégénératives, …) — regroupés sous l’expression « maladies mitochondriales ».

Les réserves d’ATP s’épuisent rapidement, les cellules doivent donc constamment les régénérer. Chez une personne en bonne santé, les mitochondries sont très actives pour reconstituer les stocks. L’ATP peut être produite par glycolyse, la voie principale du métabolisme du glucose, qui aboutit à la formation d’acide lactique. Elle peut également être obtenue par phosphorylation oxydative, une réaction dont le rendement est bien meilleur.

Mais plusieurs études suggèrent que le virus du SARS-CoV-2 peut détourner les mitochondries des cellules pour stimuler la réplication virale, perturbant au passage la production d’ATP. « En substance, c’est un interrupteur de carburant. Le virus envahit la mitochondrie et cherche à la faire évoluer vers la glycolyse pour produire davantage de particules virales, mais il laisse la cellule endommagée », explique Bill Hinshaw, le PDG d’Axcella.

La fatigue et la faiblesse musculaire déclarées par les patients souffrant de Covid long étaient auparavant attribuées à l’inflammation des organes. « Mais six mois plus tard, nous avons constaté que, même si le cœur et les poumons semblaient se rétablir, ces personnes étaient toujours incapables de faire de l’exercice », relate la Dr Betty Raman de l’Université d’Oxford, qui étudie l’impact de la COVID-19 sur la santé des organes. Les experts se sont également aperçus que ces personnes accumulaient de l’acide lactique dans leurs muscles à un rythme plus rapide que les personnes en bonne santé, ce qui pouvait potentiellement être le signe d’un dysfonctionnement mitochondrial.

Un espoir pour d’autres malades

L’AXA1125 a donc été conçu pour normaliser le métabolisme mitochondrial. Ce médicament a d’ores et déjà été testé chez des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique, avec des résultats prometteurs : « des améliorations significatives ont été observées dans les mesures non invasives de la graisse hépatique, de la résistance à l’insuline, de l’inflammation et de la fibrose », rapporte la société Axcella dans un communiqué.

Le produit est aujourd’hui testé, sous la direction du Dr Raman, sur une quarantaine de patients souffrant de fatigue sévère post-COVID pour voir s’il peut améliorer leur tolérance à l’exercice physique, réduire la fatigue et améliorer le métabolisme mitochondrial dans leur tissu musculaire. La moitié des participants recevront AXA1125 pendant 28 jours ; un placebo sera administré à l’autre moitié. Les résultats sont attendus pour la mi-2022. La spécialiste reconnaît que l’AXA1125 ne permettra sans doute pas de soulager l’ensemble des symptômes associés au Covid long, mais s’il s’avère vraiment efficace, il pourra toutefois améliorer le quotidien de nombreuses personnes.

Le dysfonctionnement mitochondrial, et en particulier son rôle dans la fatigue chronique, a déjà fait l’objet de nombreuses études. Mais la façon dont il est corrélé avec les symptômes du Covid long demeure pour le moment inexpliquée et cet essai clinique pourrait apporter de précieuses informations aux équipes de recherche.

Par ailleurs, si l’AXA1125 contribue véritablement à réduire la fatigue dans le cas d’un Covid long, cela pourrait également avoir des implications importantes pour les personnes atteintes d’encéphalomyélite myalgique (EM), souvent nommée syndrome de fatigue chronique (SFC). « Nous disposons maintenant d’un nombre considérable de données de recherche indiquant qu’il existe un dysfonctionnement mitochondrial dans l’EM/SFC, et que son effet sur le métabolisme énergétique musculaire semble être un facteur contributif important dans la fatigue ressentie par les malades », précise le Dr Charles Shepherd, conseiller médical pour la ME Association.

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