Dix ans après sa découverte, CRISPR étonne toujours et devient de plus en plus incontournable dans les thérapies contre les maladies génétiques. Récemment, des chercheurs ont rapporté les résultats concluants d’un essai clinique faisant intervenir CRISPR in vivo, dans le but d’inactiver un gène impliqué dans l’angioœdème. Une seule injection de CRISPR dans le sang de trois personnes atteintes de cette maladie génétique rare atténue leurs symptômes et leur permet de se passer de médication à vie. Une prouesse qui ouvre la voie à de futurs traitements prometteurs.
CRISPR est un outil puissant pour l’édition du génome, ce qui signifie qu’il permet aux chercheurs de modifier facilement les séquences d’ADN et de modifier la fonction des gènes. Il a de nombreuses applications potentielles, notamment la correction des défauts génétiques, le traitement et la prévention de la propagation des maladies et l’amélioration de la croissance et de la résilience des cultures cellulaires en laboratoire.
Il faut savoir que « CRISPR » est un raccourci pour « CRISPR-Cas9 ». Les CRISPR sont des segments d’ADN spécialisés et la protéine Cas9 est une enzyme qui agit comme une paire de ciseaux moléculaires, capable de couper des brins d’ADN.
Il a déjà été démontré que CRISPR traite les troubles sanguins via une stratégie ex vivo dans laquelle les cellules d’un patient sont récoltées, éditées en laboratoire, puis renvoyées dans le corps. Une approche in vivo pour les troubles de la cécité, où l’éditeur de gènes est injecté dans l’œil, montre également des avantages provisoires. Mais diriger CRISPR vers des organes ou des cellules spécifiques à l’intérieur du corps via une perfusion intraveineuse est plus difficile.
Récemment, une équipe de chercheurs d’Intellia Therapeutics, société de biotechnologie travaillant avec l’outil CRISPR, révèle une première dans le monde médical, une infusion de l’éditeur de gènes CRISPR dans le sang de trois personnes atteintes d’une maladie génétique rare atténuant réellement leurs symptômes. Cette prouesse fait l’objet d’un article paru dans la revue Science.
Une prouesse médicale prometteuse pour l’avenir
Les données ont été rapportées lors d’une réunion à Berlin sur la maladie, appelée angioœdème héréditaire. Cet effort marque la deuxième fois que la société, Intellia Therapeutics, utilise l’administration in vivo de CRISPR pour inactiver un gène directement à l’intérieur du corps d’une personne. Mais les derniers résultats rejoignent le premier rapport sur les avantages cliniques associés à l’injection de l’outil, qui peut couper ou remplacer des morceaux d’ADN ciblés, explique John Leonard, président et chef de la direction d’Intellia, dans un article lié à l’étude de Jocelyn Kaiser.
En effet, l’année dernière, Intellia et son partenaire Regeneron ont rapporté que chez les personnes atteintes d’une maladie génétique rare appelée amylose à transthyrétine (ATTR), un médicament CRISPR in vivo a stoppé l’accumulation de protéines hépatiques pouvant causer des douleurs nerveuses, des engourdissements et des troubles cardiaques.
Bien que le bénéfice semble être de longue durée, la société n’a pas encore révélé si les symptômes des patients se sont améliorés. Pour l’essai sur l’angioœdème héréditaire, cependant, les avantages sont apparus rapidement, rapporte Intellia.
Il faut savoir que cette maladie résulte de mutations qui désactivent une protéine appelée inhibiteur de la C1-estérase, qui fait partie d’une voie de signalisation contrôlant les niveaux de bradykinine, une hormone peptidique qui provoque une fuite de liquide dans les vaisseaux sanguins. Chez les personnes atteintes d’angioœdème héréditaire, le stress, la maladie ou un traumatisme peuvent déclencher des taux sanguins élevés de bradykinine, produisant un gonflement important des membres, de l’abdomen ou même de la gorge, ce qui peut étouffer une personne.
Les médicaments peuvent aider à prévenir ces attaques en bloquant une protéine, la kallikréine, qui augmente les niveaux de bradykinine, ce qui contrecarre essentiellement les effets de la perte de l’inhibiteur de la C1-estérase. Mais CRISPR pourrait permettre aux patients d’éviter l’utilisation à vie de ces médicaments en supprimant définitivement le gène de la kallikréine. Concrètement, Intellia a mis au point un mécanisme d’édition de l’ADN impliquant une structure à double ARN qui dirige une endonucléase Cas9 pour introduire des coupures spécifiques au niveau du site cible dans l’ADN. Un brin d’ARN les guide vers le gène en question.
CRISPR in vivo, une seule injection efficace à vie ?
Dans l’article de Science, Jocelyn Kaiser explique que pour fournir l’éditeur de gènes in vivo, la société a enveloppé cet ARN guide et un ARN messager codant pour l’enzyme dans une nanoparticule lipidique. Lorsqu’elles sont injectées dans la circulation sanguine d’un patient, les nanoparticules rejoignent le foie, où la kallikréine est fabriquée, et y sont aspirées par les cellules. Ils fabriquent l’enzyme CRISPR, qui est transportée et coupe le gène de la kallikréine.
Dans l’essai sur l’angioœdème héréditaire, trois patients ayant reçu une faible dose du traitement CRISPR ont vu leur taux sanguin de kallikréine chuter de 65% en moyenne à 8 semaines, a rapporté l’immunologiste clinique Hilary Longhurst lors du symposium Bradykinin 2022. Deux patients qui avaient une à trois crises de tuméfaction par mois n’en ont eu aucune depuis le traitement et n’ont pas repris de médicaments. Le troisième, qui présentait des crises bien plus fréquentes — jusqu’à sept crises par mois —, n’en a plus du tout après 10 semaines.
Les niveaux de kallicréine ont chuté encore plus, de 92%, chez trois patients traités plus récemment avec une dose plus élevée de nanoparticules CRISPR. Ces résultats suggèrent que le système est efficace, polyvalent et programmable en modifiant la séquence de liaison à la cible d’ADN dans l’ARN guide.
Émulation dans la recherche médicale
D’autres équipes testent également l’édition de gènes in vivo pour traiter diverses maladies. En juillet, la société Verve Therapeutics, société de biotechnologie, a commencé une étude clinique d’une nouvelle approche de la prise en charge des maladies cardiovasculaires avec des médicaments d’édition de gènes à traitement unique. Elle s’intéresse notamment à une forme héréditaire d’hypercholestérolémie provoquée par un gène hyperactif appelé PCSK9.
Sekar Kathiresan, M.D., co-fondateur et directeur général de Verve, explique dans un communiqué : « Il s’agit d’un médicament d’édition de gènes de première classe que nous avons conçu pour effectuer un seul changement d’orthographe dans l’ADN du foie afin de désactiver définitivement le gène pathogène. Le dosage du premier humain avec un tel médicament d’édition de base expérimental représente une réalisation importante de notre équipe et pour le domaine de l’édition de gènes ». Les données précliniques suggèrent, tout comme le traitement d’Intellia, que VERVE-101 a le potentiel d’offrir aux personnes atteintes de cette maladie une option de traitement inédit en une injection unique.
