En moins de 10 ans, l’immunothérapie a révolutionné la lutte contre le cancer. Parmi ses différentes approches, les CAR-T, qui combinent thérapie génique et thérapie cellulaire pour fournir aux patients une arme personnalisée contre leur cancer. C’est une réelle révolution thérapeutique. Déjà utilisée dans le traitement de leucémies de l’enfant et du jeune adulte et de lymphomes de l’adulte, elle a vocation à se développer pour d’autres formes de cancers. Bien que la thérapie cellulaire CAR-T ait montré une efficacité clinique significative dans les cancers du sang, elle reste confrontée à des défis majeurs dans les tumeurs solides. Récemment, la société BioNTech — celle qui a développé le vaccin contre la COVID-19, avec Pfizer — présente des résultats prometteurs quant à l’ajout d’un vaccin à ARNm à la thérapie cellulaire CAR-T pour traiter ce type de tumeurs.
La thérapie cellulaire CAR-T consiste à prélever au patient des globules blancs spécialisés dans la reconnaissance et la destruction de cellules pathogènes (des lymphocytes T), puis à les « améliorer » en modifiant leur patrimoine génétique, à les faire se multiplier, et finalement à les réinjecter au patient, pour qu’ils détruisent les cellules tumorales présentes dans son organisme.
Cette modification génétique permet aux lymphocytes T d’exprimer une molécule qui les rend particulièrement efficaces dans l’identification et l’élimination des cellules cancéreuses, appelée « récepteur antigénique chimérique » ou Chimeric Antigen Receptor (CAR). Les CAR‑T sont donc des lymphocytes T équipés d’une molécule CAR adaptée au cancer à traiter.
Malgré une efficacité remarquable dans certaines hémopathies malignes, notamment la leucémie aiguë lymphoblastique B et d’autres lymphomes B, les données dans les tumeurs solides restent plutôt décevantes, avec tout au plus quelques stabilisations et de rares réponses positives observées. Ces tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisque, à eux seuls, ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes et les sarcomes. Les premiers sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) — cancers du sein, des poumons, de la prostate, de l’intestin, etc. Les seconds, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (dits tissus de « soutien ») — cancers de l’os, du cartilage, etc.
Néanmoins, l’inefficacité des CAR-T dans les tumeurs solides serait principalement due à l’absence d’antigènes membranaires spécifiques sur ces tumeurs. À l’inverse des hémopathies avec des antigènes d’expression restreinte tels que CD19 ou CD20, etc., les cibles membranaires dans les tumeurs solides sont souvent surexprimées par la tumeur et retrouvées également dans différents tissus sains parfois critiques. Les CAR-T peuvent donc attaquer des tissus sains et mettre en péril le pronostic du patient.
Dans ce contexte, après son succès contre la COVID-19, le PDG de BioNTech, le Dr Ugur Sahin, déclare vouloir se concentrer à nouveau sur son premier intérêt : le cancer. Ses équipes de recherche essaient la même technologie d’ARNm qui sous-tend le vaccin COVID-19 que BioNTech a apporté dans une grande partie du monde — avec son partenaire Pfizer — pour essayer d’améliorer les thérapies cellulaires visant les tumeurs solides, en associant un ARNm aux CAR-T, et de stimuler une réponse par le système immunitaire du patient. Les résultats des essais cliniques de phase 1/2 ont été présentés lors de la réunion annuelle de l’Association américaine de recherche sur le cancer (AACR), et l’étude sur ClinicalTrials.gov.
Notons qu’en 2021, l’entreprise a entamé un essai clinique de vaccin contre le cancer de phase II par BioNTech, pour évaluer la thérapie à base d’ARNm BNT111 en association avec Libtayo (cemiplimab) chez des patients atteints d’un mélanome de stade III ou IV réfractaire aux anti-PD1/en rechute non résécable.
Deux étapes et un antigène
Les traitements expérimentaux utilisés dans l’essai reposent sur deux travaux précédents : BNT211 (BioNTech) — une thérapie cellulaire CAR-T autologue qui cible l’antigène oncofœtal Claudin-6 (CLDN6) — et CARVac (BioNTech) — un vaccin à base d’ARNm codant pour CLDN6 conçu pour améliorer l’activité des lymphocytes T modifiés.
Comme l’explique Haanen, un oncologue de l’Institut néerlandais du cancer travaillant sur la nouvelle recherche sur l’ARNm, dans un communiqué : « L’une des principales limites est que la plupart des protéines présentes sur les tumeurs solides qui pourraient être utilisées comme cibles se trouvent également à de faibles niveaux sur les cellules normales, ce qui rend difficile de diriger spécifiquement les cellules CAR-T contre les cellules tumorales et d’épargner les cellules saines. D’autres défis incluent la persistance limitée des cellules CAR-T observées dans les tumeurs solides et leur difficulté à atteindre les tumeurs et à pénétrer le centre de la masse ».
Pour sa part, CLDN6 est donc une cible attrayante pour la thérapie CAR-T, car elle est absente des tissus sains adultes, mais est fortement exprimée dans certains cancers, notamment des testicules et des ovaires, qui se sont tous deux avérés avoir une expression élevée de l’antigène.
Concernant CARVac, Haanen précise : « Il a été développé pour cibler les cellules présentatrices d’antigène dans le tissu lymphoïde après administration systémique. Il stimule l’expansion et la persistance des cellules CAR-T tout en améliorant leur activité antitumorale ». L’idée derrière le vaccin à ARNm est donc d’élargir la population initiale de cellules CAR-T et de rester à un niveau élevé et dans un état d’activité accrue. Cela devrait aider les cellules modifiées à pénétrer dans une tumeur et à y persister, tuant les cellules cancéreuses.
Le nouveau traitement de BioNTech nécessite un processus en deux étapes. Tout d’abord, un patient reçoit une perfusion de cellules CAR-T qui peuvent reconnaître et attaquer le cancer. Quelques jours plus tard, le patient reçoit le vaccin à ARNm, qui porte le code génétique de Claudin-6. L’idée étant que les cellules immunitaires connues sous le nom de cellules présentatrices d’antigène absorbent le vaccin, produisent Claudin-6, puis présentent cette protéine aux cellules CAR-T circulant dans le corps. Cela devrait déclencher la prolifération des cellules T modifiées et la production de composés cytotoxiques capables de tuer les cellules cancéreuses.
Des données préliminaires positives
Ce premier essai humain du traitement expérimental a impliqué 16 patients, selon deux dosages de CAR-T injecté, associé ou non au vaccin à ARNm. La plupart des sujets présentaient des cancers des testicules ou des ovaires. Environ 40% des personnes participant à l’essai ont développé un effet secondaire inflammatoire indésirable connu sous le nom de syndrome de libération de cytokines — messagers solubles assurant la communication entre les cellules immunitaires. Cette réponse immunitaire excessive est un effet secondaire courant de la thérapie cellulaire CAR-T, mais dans ce petit essai, les chercheurs ont assuré qu’elle était gérable et sans aucun caractère de gravité chez les patients. Seuls 14 des patients traités dans l’essai ont été évalués pour leur efficacité, 6 mois après la perfusion de CAR-T à la date limite des données du 10 mars 2022. Ils présentaient une diminution significative de la taille des tumeurs.
Plus précisément, en premier lieu, six des 14 patients évaluables ont obtenu une réponse partielle six semaines après le traitement, soit un taux de 43%. Parmi eux, quatre ont reçu le traitement avec CAR-T seul, et deux ont été traités avec l’injection d’ARNm en plus. En second lieu, cinq autres sujets de l’étude — comprenant également des patients atteints d’un cancer de l’endomètre, d’un cancer des trompes de Fallope, d’un sarcome et d’un cancer gastrique — ont montré une stabilisation de leur maladie, voire une diminution de certaines lésions cancéreuses ciblées. Pris ensemble, ces résultats donnent un taux global de contrôle du cancer de 86%.
Haanen souligne : « Bien que les données soient très précoces, il est remarquable que tous les patients atteints d’un cancer des testicules aient montré des avantages cliniques au niveau de dose 2, et les réponses que nous avons observées peuvent être profondes, y compris une rémission complète en cours. J’ai hâte de poursuivre l’évaluation de cette nouvelle modalité passionnante pour les patients atteints de tumeurs solides ».
Néanmoins, la perfusion de CLDN6 CAR-T, seule ou en association avec CARVac, semble sûre et prometteuse pour les patients atteints de cancers CLDN6 positifs. Haanen ajoute : « Le CLDN6 n’a jamais été ciblé auparavant avec la thérapie cellulaire, mais dans notre étude, cette approche montre déjà une efficacité qui pourrait être meilleure que les données d’autres essais CAR T dans les tumeurs solides ».
Cependant, Haanen a averti que ces données sont très précoces, peu de patients ayant été traités, de sorte qu’aucune conclusion majeure ne peut être tirée pour le moment. En effet, ces stratégies différentes de dose d’ARNm dans une variété de schémas posologiques, allant d’une injection d’ARNm toutes les deux semaines pendant 100 jours, à une injection toutes les six semaines, nécessitent des essais complémentaires. D’ailleurs, des données supplémentaires de l’essai en cours seront disponibles plus tard cette année, a précisé BioNTech.