Si les armes de lutte standards contre le cancer comprennent la radiothérapie et la chimiothérapie pour éradiquer les cellules tumorales, l’immunothérapie s’est développée progressivement au cours des dernières années. L’objectif étant de permettre à l’organisme de reconnaitre des marqueurs tumoraux ; cette reconnaissance entraînant une réponse immunitaire capable de détruire les tumeurs. Dans cet élan, les chercheurs se penchent sur des vaccins anti-cancer. Et une équipe de biologistes allemands a récemment rapporté que son vaccin contre les gliomes diffus (des tumeurs cérébrales malignes) s’était montré sûr et efficace au cours d’essais cliniques humains de phase I.
Les vaccins antitumoraux peuvent aider le corps à combattre le cancer. Les mutations du génome de la tumeur entraînent souvent des changements protéiques typiques du cancer. Un vaccin peut alerter le système immunitaire du patient concernant ces protéines mutées.
Pour la première fois, des médecins et des chercheurs en cancérologie d’Heidelberg et de Mannheim ont mené un essai clinique pour tester un vaccin spécifique à une mutation contre les tumeurs cérébrales malignes. Le vaccin s’est avéré sûr et a déclenché la réponse immunitaire souhaitée dans le tissu tumoral, comme le rapporte l’équipe dans la revue Nature.
Des tumeurs possédant une mutation génétique particulière
Les gliomes diffus sont généralement des tumeurs cérébrales incurables qui se propagent dans tout le cerveau et sont difficiles à éliminer complètement par chirurgie. La chimiothérapie et la radiothérapie n’ont souvent qu’un effet limité. Dans de nombreux cas, les gliomes diffus partagent une caractéristique commune : chez plus de 70% des patients, les cellules tumorales ont la même mutation génique. Une erreur identique dans l’ADN entraîne l’échange d’un seul bloc de construction protéique spécifique dans l’enzyme IDH1 (isocitrate déshydrogénase 1).
Cela crée une nouvelle structure protéique, connue sous le nom de néo-épitope, qui peut être reconnue comme étrangère par le système immunitaire du patient. « Notre idée était de soutenir le système immunitaire des patients et d’utiliser un vaccin comme moyen ciblé de l’alerter sur le néo-épitope spécifique de la tumeur », explique Michael Platten, directeur médical du département de neurologie de Mannheim et chef de division au Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ).
La mutation IDH1 est ici un candidat particulièrement approprié, car elle est très spécifique des gliomes et ne se produit pas dans les tissus sains. De plus, la mutation IDH1 est responsable du développement de ces gliomes : « Cela signifie qu’un vaccin contre la protéine mutée permet de s’attaquer à la racine du problème », ajoute Platten.
L’équipe de Platten a généré une version artificielle du segment de la protéine IDH1 avec la mutation caractéristique il y a plusieurs années. Ce vaccin peptidique spécifique de la mutation a pu arrêter la croissance de cellules cancéreuses mutées (IDH1) chez la souris. En 2019, Platten a reçu le prix allemand du cancer pour cette découverte.
Une réponse immunitaire sûre et efficace
Encouragés par ces résultats, Platten et une équipe de médecins ont décidé de tester le vaccin pour la première fois dans une étude de phase I chez des patients nouvellement diagnostiqués avec un gliome muté IDH1 (astrocytomes de grades III et IV de l’OMS).
Un total de 33 patients dans plusieurs centres en Allemagne ont été inclus dans l’étude. En plus du traitement standard, ils ont reçu le vaccin peptidique produit par Michael Schmitt, chef de l’immunothérapie cellulaire, et Stefan Stevanovic, professeur d’immunologie moléculaire. La réponse immunitaire a été évaluée chez 30 patients.
Les médecins n’ont observé aucun effet secondaire grave chez tous les patients vaccinés. Chez 93% des patients, le système immunitaire a montré une réponse spécifique au peptide vaccinal, quel que soit le bagage génétique du patient, qui détermine les molécules de présentation importantes du système immunitaire, les protéines HLA.
Chez une grande partie des patients vaccinés, les médecins ont observé une pseudoprogression, un gonflement de la tumeur provoqué par une multitude de cellules immunitaires envahissantes. Ces patients avaient un nombre particulièrement grand de cellules T auxiliaires dans leur sang avec des récepteurs immunitaires qui répondaient spécifiquement au peptide du vaccin, comme l’a révélé le séquençage de cellules uniques. « Nous avons également pu démontrer que les cellules immunitaires spécifiques de la mutation activée avaient envahi le tissu de la tumeur cérébrale », indique Theresa Bunse, coordinatrice des études.
Le taux de survie à trois ans après traitement était de 84% chez les patients entièrement vaccinés et chez 63% des patients, la croissance tumorale n’avait pas progressé pendant cette période. Parmi les patients dont le système immunitaire a montré une réponse spécifique aux vaccins, 82% au total n’avaient pas de progression tumorale au cours de la période de trois ans.
Un vaccin anti-cancer doté d’un fort potentiel thérapeutique
« Nous ne pouvons pas tirer de conclusions supplémentaires sur l’efficacité du vaccin à partir de cette première étude sans groupe témoin. La sécurité et l’immunogénicité du vaccin étaient si convaincantes que nous avons continué à poursuivre le concept de vaccin dans une autre étude de phase I », déclare Platten.
Dans cette étude de suivi, les chercheurs combinent le vaccin IDH1 avec l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle. Les inhibiteurs de point de contrôle agissent comme un stimulant immunitaire. Les chercheurs pensent qu’il y a de bonnes chances qu’ils puissent activer d’autant plus les cellules immunitaires contre les gliomes.
Les chercheurs préparent également une étude de phase II pour examiner pour la première fois si le vaccin IDH1 conduit à de meilleurs résultats de traitement que le traitement standard seul. Les gliomes sont diagnostiqués chaque année chez environ 5000 personnes en Allemagne, dont 1200 environ sont des gliomes diffus avec une mutation IDH1. Jusqu’à présent, les médecins n’ont eu qu’un succès limité dans l’arrêt de la progression tumorale chez ces patients. Ils pensent que le vaccin IDH1 offre la possibilité de développer un traitement capable de supprimer ces tumeurs de manière plus efficace et à long terme.
