Alzheimer : des « fleurs cérébrales vénéneuses » pourraient être à l’origine des plaques amyloïdes

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Cette image, obtenue par microscopie à fluorescence, montre des formations en forme de fleurs de vacuoles autophagiques dans les neurones d'une souris atteinte de la maladie d'Alzheimer. | Springer-Nature Publishing
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Aujourd’hui encore, les mécanismes cellulaires et biomoléculaires responsables de la maladie d’Alzheimer ne sont pas encore entièrement compris. Les recherches scientifiques des trois dernières décennies exposent plusieurs hypothèses, dont celle de la fameuse « cascade amyloïde ». Cependant, les thérapies visant à éliminer les plaques amyloïdes n’ont jamais montré une réelle efficacité pour améliorer les fonctions neurologiques, et semblent donc « réfuter » l’hypothèse initiale suggérant que la maladie serait principalement due à l’accumulation de ces plaques. Une nouvelle étude se joint à cette remise en question, en suggérant que les dommages neuronaux de la maladie prendraient racine à l’intérieur des cellules, bien avant que les plaques amyloïdes ne se forment complètement et ne s’agglutinent entre les neurones. Lors de tests chez la souris, les lysosomes à l’intérieur des cellules avaient notamment du mal à assurer leur rôle d’épuration, et les déchets s’y accumulaient sous forme de « fleurs neuronales ».

D’après l’hypothèse de la « cascade amyloïde », le mécanisme initial déclenchant la maladie serait l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes entre les neurones. Plusieurs facteurs de risque (âge, génétique, environnement, …) seraient impliqués et plusieurs successions de mécanismes inflammatoires se déclencheraient par la suite. Ces processus activeraient alors excessivement la protéine Tau, qui, s’accumulant à son tour entre les neurones, entrave la communication interneuronale en entraînant leur dégénérescence et leur mort.

Ces enchaînements de réactions engendreraient alors les déficits cognitifs observés dans la maladie d’Alzheimer (dont la perte de mémoire). Elles seraient également à l’origine des lésions cérébrales, déjà visibles plus d’une décennie avant l’apparition des premiers symptômes.

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Cette hypothèse n’a toutefois jamais fait l’unanimité chez les scientifiques, surtout après le manque d’efficacité constaté des « thérapies anti-plaques ». Elles ne peuvent notamment pas atténuer la démence des patients, suggérant qu’elles ne seraient peut-être pas les meilleures cibles thérapeutiques pour traiter la maladie.

La nouvelle étude, dirigée par l’Université de médecine de Langone à New York et l’Institut de recherches psychiatriques de Nathan Kline, remet également la célèbre hypothèse en question. Pour la première fois, les dommages neuronaux typiques d’Alzheimer ont été associés à des dysfonctionnements des lysosomes à l’intérieur des cellules, où les plaques bêta-amyloïdes apparaîtraient en premier lieu.

« Auparavant, l’hypothèse de mécanisme attribuait principalement les dommages observés dans la maladie d’Alzheimer à ce qui se produisait après l’accumulation d’amyloïde à l’extérieur des cellules cérébrales, et non avant et à l’intérieur des neurones », explique dans un communiqué Ju-Hyun Lee, chercheur principal de la nouvelle étude et professeur assistant de recherche au Département de psychiatrie à Langone, et également chercheur à l’Institut Nathan Kline.

Des « fleurs vénéneuses » à l’intérieur des neurones

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs new-yorkais ont observé les dysfonctionnements cellulaires chez des souris auxquelles la maladie d’Alzheimer a été induite. Ils ont notamment suivi la diminution de l’activité acide à l’intérieur des lysosomes, à mesure que la maladie évoluait et que les lésions cellulaires se développaient. Les lysosomes jouent en effet un rôle d’élimination des déchets dans les cellules (métaboliques ou provenant des cellules elles-mêmes), en sécrétant une enzyme acide qui les décompose.

Des observations par imagerie ont alors montré qu’à mesure que les neurones dégénéraient, les lysosomes perdaient de leur efficacité en fusionnant avec d’autres vacuoles. Ces vacuoles dites « autophagiques » ont pour rôle d’éliminer les constituants cellulaires superflus et sont ainsi plus ou moins déjà saturées en déchets, dont des formes antérieures de bêta-amyloïde.

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Dans les neurones les plus endommagés et sur le point de mourir, ces vacuoles fusionnées se sont regroupées pour former des motifs en forme de fleur, en se gonflant et s’amassant autour du noyau de la cellule : d’où leur appellation de « fleurs vénéneuses ». Ces motifs en rosette auraient également déjà été observés dans les cellules cérébrales de trois patients décédés, suite à la maladie d’Alzheimer.

De plus, les chercheurs ont constaté que des accumulations de protéines bêta-amyloïdes ont également formé des filaments à l’intérieur des neurones malades. Les résultats, publiés dans la revue Nature Neuroscience, supposent alors que la dégénérescence neuronale liée à l’Alzheimer prendrait racine à l’intérieur des cellules, plutôt qu’à l’extérieur (comme le suppose l’hypothèse de la cascade amyloïde), et ce avant que les plaques d’amyloïdes ne s’accumulent dans le cerveau.

Une nouvelle piste thérapeutique

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« Cette nouvelle étude modifie notre compréhension fondamentale de la progression de la maladie d’Alzheimer », déclare Ralph Nixon, également chercheur principal de l’étude, professeur au département de psychiatrie et de biologie cellulaire à Langone et directeur du centre de recherche pour la démence à Nathan Kline. D’après l’expert, la découverte pourrait expliquer pourquoi tant de thérapies expérimentales conçues pour éliminer les plaques amyloïdes n’ont pas réussi à freiner la progression de la maladie. Les cellules cérébrales seraient déjà paralysées avant que les plaques ne se forment complètement à l’extérieur des neurones.

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Les recherches suggèrent également que le contrôle des fonctions lysosomales serait peut-être une meilleure cible thérapeutique. Cette dernière pourrait notamment se concentrer sur l’inversion du dysfonctionnement lysosomal et le rééquilibrage des niveaux d’acide dans les neurones. Une autre étude de l’Université Langone aurait d’ailleurs identifié le gène responsable du problème d’élimination de déchets cellulaires.

Toutefois, les recherches ne se sont pour l’instant concentrées que sur les souris, et les mécanismes pourraient être complètement différents chez l’homme. Davantage d’études sont donc nécessaires avant de pouvoir affirmer que cette nouvelle hypothèse met de côté celle de la cascade amyloïde.

Source : Nature Neuroscience

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