Dans le traitement des maladies neurologiques, la barrière hématoencéphalique constitue un obstacle majeur. Bien qu’elle joue un rôle protecteur fondamental en barrant la route à beaucoup de toxines et de pathogènes, elle peut aussi entraver le passage de molécules thérapeutiques dédiées au système nerveux central. De nombreuses études ont alors cherché, pendant des décennies, des molécules potentielles pour la cibler et/ou la déverrouiller momentanément. Une récente étude publiée dans la revue Nature Communications se montre prometteuse en proposant une façon d’ouvrir sur demande la barrière hématoencéphalique, en se servant d’un nouvel anticorps en guise de « clé ». Ce dernier permettrait notamment de moduler la voie de signalisation Wnt, qui régule un grand nombre de processus cellulaires cruciaux.
Extrêmement sensibles et fragiles, les milliards de neurones qui composent le cerveau ont besoin d’un environnement homéostasiquement stable et protecteur pour pleinement assurer leurs fonctions. Cet environnement est englobé et modulé par la barrière hématoencéphalique, qui est composée d’un gigantesque réseau de systèmes vasculaires de près de 644 km de long au total. Ces vaisseaux capillaires sont spécifiquement conçus pour limiter les substances entrant en contact avec les neurones, les protègent ainsi des toxines et pathogènes (à quelques exceptions près).
Cependant, cette fonction de « bouclier moléculaire » devient problématique quand elle entrave le passage des médicaments visant à traiter les maladies neurologiques (maladie d’Alzheimer, sclérose en plaques, tumeurs cérébrales, etc.), les rendant très difficiles à traiter. Dans ce contexte, la barrière hématoencéphalique « devient votre pire ennemie », explique l’auteure principale de l’étude Anne Eichmann, professeure de cardiologie et de physiologie cellulaire et moléculaire à l’Université de Yale. Des études antérieures ont d’ailleurs démontré que la barrière hématoencéphalique était impliquée dans l’agrégation excessive des peptides bêta-amyloïdes, que l’on détecte dans la maladie d’Alzheimer.
Il faut toutefois souligner que la barrière hématoencéphalique doit seulement être momentanément ouverte, le temps de laisser les traitements passer, et ce sans entraver sa fonction protectrice. Dans leur nouvelle étude, les chercheurs de Yale présentent le développement de leur anticorps « clé » permettant de déverrouiller la barrière pour seulement quelques heures. « C’est la première fois que nous découvrons comment contrôler la barrière hématoencéphalique avec une molécule », affirme Eichmann.
Un récepteur endothélial qui module la voie de signalisation Wnt
La voie de signalisation Wnt est un ensemble de processus où intervient un cluster de glycoprotéines. Ces processus figurent parmi les chaînes de réaction complexes régissant l’embryogenèse et le développement des cellules tumorales. Le développement et le maintien de l’intégralité de la barrière hématoencéphalique dépendent également de la voie Wnt, qui régule un nombre important de réactions moléculaires. Les auteurs de la nouvelle étude ont alors cherché des moyens de moduler cette voie, pour contrôler l’ouverture et la fermeture de la barrière.
La piste explorée par les chercheurs implique la protéine Unc5B en tant que récepteur exprimé par les cellules endothéliales des capillaires. Ils ont notamment découvert qu’en éliminant ce récepteur chez la souris, les embryons décédaient au début de leur développement, car leur système vasculaire ne se formait pas complètement. De plus, le taux de protéines Claudin 5 (permettant de lier entre elles les cellules de la barrière hématoencéphalique) était considérablement réduit.
Par ailleurs, les chercheurs ont également désactivé les récepteurs Unc5B chez des souris adultes, dont la barrière hématoencéphalique était donc entièrement formée. Résultat : la barrière hématoencéphalique restait ouverte en l’absence du récepteur. Il restait ensuite à déterminer quels ligands se lient aux récepteurs pour activer la « fonction barrière » des cellules. Ils ont alors découvert que la nétrine-1 modulait cette fonction, et provoquait également un défaut dans cette dernière une fois retirée.
Avant cette étude, l’on ne connaissait pas encore le lien entre le récepteur Unc5B et la voie Wnt. Grâce à ces expériences, les chercheurs ont ainsi pu découvrir que le récepteur contrôle la voie en la régulant en amont. Il suffirait donc à l’anticorps bloquant développé par les chercheurs d’empêcher la nétrine-1 de se lier à ses récepteurs durant un certain laps de temps pour permettre aux médicaments d’atteindre le cerveau.
Prochaines étapes
Bien que l’équipe de recherche n’ait pas encore identifié de complications potentielles, des tests de toxicité et d’efficacité du nouvel anticorps seront effectués dans une prochaine étape. De plus, « il est également possible d’utiliser la barrière hématoencéphalique comme plate-forme d’administration pour que les médicaments pénètrent dans le cerveau », suggère Eichmann.
De plus, le groupe de recherche prévoit d’étudier la possibilité d’appliquer ses découvertes aux chimiothérapies visant les tumeurs rachidiennes. L’application de l’anticorps dans d’autres zones du système nerveux central (en dehors du cerveau) pourra aussi être envisagée, selon les experts.