Des chercheurs identifient les neurones spécifiquement vulnérables à la maladie d’Alzheimer

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| Getty

La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative incurable caractérisée par une perte progressive de certains neurones cérébraux, entraînant déficits cognitifs et troubles du comportement. En 2018, plus de 50 millions de personnes dans le monde étaient touchées par la maladie. Au cours des dernières années, la recherche médicale a effectué plusieurs avancées dans le but de mieux comprendre la pathologie. Jusqu’à aujourd’hui, les chercheurs étaient capables de déterminer quels neurones disparaissent en premier ou sont les plus vulnérables, mais n’avaient pas identifié les gènes et protéines exprimés par ces neurones — une information nécessaire pour comprendre l’évolution de la maladie. Récemment, des biologistes sont parvenus à identifier une protéine particulière produite par les neurones les plus vulnérables.

Une étude récente a montré que les neurones exprimant une protéine spécifique sont plus vulnérables à la dégénérescence. Comprendre quels neurones sont les plus vulnérables — et pourquoi — pourrait permettre aux chercheurs de développer des cibles pour de futurs traitements potentiels. Pour mener leur étude, les auteurs ont effectué une analyse post-mortem du cerveau de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Pour voir dans quelle mesure la maladie avait progressé, ils ont commencé par rechercher des accumulations de protéine tau dans différentes parties du cerveau.

Chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les protéines tau s’agrègent dans les cellules, ce qui entraîne généralement la mort de celles-ci. La protéine tau s’accumule différemment dans différentes zones du cerveau, c’est pourquoi certaines présentent un plus grand degré de dégénérescence.

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Deux zones cérébrales particulières sujettes à la dégénérescence

Après avoir identifié la progression de la maladie, les chercheurs ont ensuite concentré leur attention sur deux régions cérébrales spécifiques : le cortex entorhinal et le gyrus frontal supérieur. Le cortex entorhinal est impliqué dans la mémoire, tandis que le gyrus frontal supérieur joue un rôle dans les fonctions associées à la conscience de soi.

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Schéma du cerveau indiquant les localisations du gyrus frontal supérieur et du cortex entorhinal. © Hagmann P. et al

La protéine tau s’accumule dans le cortex entorhinal aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, mais ne s’accumule que plus tard dans le gyrus frontal supérieur. En examinant deux zones présentant des pertes cellulaires différentes à différents stades de la maladie, les chercheurs ont tenté de rechercher des différences dans les mêmes types de cellules.

Ils ont examiné les différents types de neurones et de cellules du cortex entorhinal, et ont examiné la quantité de tau qu’ils avaient accumulée, ainsi que les protéines exprimées par ces cellules. Les chercheurs ont découvert qu’un type spécifique de neurones — appelés neurones excitateurs (qui génèrent des signaux « d’action » dans le cerveau) — étaient les plus vulnérables des cellules examinées. Ils ont constaté que ces neurones présentaient une baisse de près de 50% de leur nombre au cours des premiers stades de la maladie d’Alzheimer.

Neurones vulnérables : ils contiennent des niveaux élevés de protéine RORB

Les chercheurs ont également découvert qu’au niveau moléculaire, ces neurones excitateurs contenaient des niveaux plus élevés d’une protéine spécifique appelée RORB (récepteur alpha orphelin lié aux rétinoïdes). Comme cette protéine n’a pas été détectée dans d’autres cellules, cela montre que les gènes et protéines qu’une cellule exprime peuvent déterminer sa vulnérabilité.

La protéine RORB est impliquée dans le développement de différents types de neurones et est également un facteur de transcription, ce qui signifie qu’elle est capable de contrôler l’expression d’autres protéines dans les cellules. Cela signifie que RORB peut activer ou désactiver certaines voies qui peuvent conduire à la maladie.

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Structure de la protéine RORB. © EMW

Les chercheurs ont ensuite comparé ces neurones excitateurs vulnérables au RORB à d’autres neurones excitateurs. Ils ont trouvé des différences dans leurs gènes — en particulier ceux impliqués dans la formation des synapses (qui envoient et reçoivent des signaux dans le cerveau), ainsi que dans les molécules de signalisation (qui aident à envoyer des messages dans le cerveau). Pour confirmer que ces neurones excitateurs qui expriment RORB sont plus vulnérables à la maladie d’Alzheimer, l’équipe a ensuite examiné ces neurones dans le gyrus frontal supérieur.

Ils ont également comparé leurs résultats à d’autres études. Ils ont constaté que dans le gyrus frontal supérieur, les neurones excitateurs étaient également vulnérables s’ils contenaient des niveaux élevés de RORB. Cette découverte montre que même à différents stades de la maladie et zones du cerveau, les neurones les plus vulnérables présentaient des niveaux élevés de RORB.

L’impact de la maladie sur les astrocytes

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Les chercheurs ont également examiné d’autres types de neurones et de cellules pour voir s’ils présentaient des changements. Ils ont découvert que seuls les astrocytes — qui jouent un rôle important dans le cerveau, y compris la régulation de l’activité neuronale et la protection du cerveau contre les maladies et les infections — ont montré des changements au cours de la progression de la maladie.

Les chercheurs ont découvert que les astrocytes semblaient plus actifs, ce qui ne se produit généralement qu’en cas de maladie ou d’infection dans le cerveau. Comme cette étude ne portait que sur des échantillons de cerveau prélevés sur des hommes porteurs d’un gène spécifique lié à la maladie d’Alzheimer, il est difficile de savoir si ces résultats seront également similaires chez les femmes ou chez les personnes ayant des antécédents génétiques différents.

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Cependant, cette étude permet de mieux identifier les cellules les plus vulnérables dans la maladie d’Alzheimer. Cela peut être un tremplin pour mieux comprendre pourquoi une telle vulnérabilité existe. Des études futures axées sur la protéine RORB dans les neurones et ses fonctions pourraient produire des résultats prometteurs quant à un potentiel traitement.

Sources : bioRxiv

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