Une nouvelle molécule thérapeutique éradique rapidement le cancer du sein chez la souris

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Tumeur maligne de la glande mammaire, le cancer du sein est le plus fréquent dans le monde, touchant environ 1,8 million de femmes par an. Un grand nombre de ces cancers sont à récepteurs d’œstrogènes positifs (ER+), et bien que les traitements se soient améliorés au cours des dernières années, encore beaucoup de décès sont annuellement rapportés. Récemment, une équipe de chercheurs a mis au point une nouvelle molécule thérapeutique baptisée ErSO, qui détruit sélectivement les cellules cancéreuses ER+ ainsi que les métastases issues du foyer primaire. Dans des tests effectués chez la souris, ErSO a éradiqué complètement le cancer dans un certain nombre de cas.

Une nouvelle approche pour traiter le cancer du sein tue 95 à 100 % des cellules cancéreuses dans des modèles murins de cancers du sein humains à récepteurs d’œstrogènes positifs et leurs métastases dans les os, le cerveau, le foie et les poumons. Le traitement nouvellement développé, appelé ErSO, réduit rapidement même les grosses tumeurs à des niveaux indétectables. Dirigée par des scientifiques de l’Université de l’Illinois, l’équipe de recherche rapporte ses résultats dans la revue Science Translational Medicine.

Une nouvelle voie pour détruire les tumeurs sélectivement

« Même lorsque quelques cellules cancéreuses du sein survivent, permettant aux tumeurs de repousser sur plusieurs mois, les tumeurs qui persistent restent complètement sensibles au retraitement avec ErSO. Il est frappant qu’ErSO ait causé la destruction rapide de la plupart des métastases pulmonaires, osseuses et hépatiques et un rétrécissement spectaculaire des métastases cérébrales, car les tumeurs qui se sont propagées à d’autres sites du corps sont responsables de la plupart des décès dans le cancer du sein », explique le professeur de biochimie David Shapiro.

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Structure chimique de la molécule ErSO. © Matthew W. Boudreau et al. 2021

L’activité d’ErSO dépend d’une protéine appelée récepteur des œstrogènes, qui est présente dans un pourcentage élevé de tumeurs du sein. Lorsque ErSO se lie au récepteur des œstrogènes, il régule à la hausse une voie cellulaire qui prépare les cellules cancéreuses à une croissance rapide et les protège du stress. Cette voie, appelée réponse anticipative de la protéine dépliée, ou a-UPR, stimule la production de protéines qui protègent la cellule des dommages.

« L’a-UPR est déjà activée, mais fonctionne à un faible niveau, dans de nombreuses cellules cancéreuses du sein. Il s’avère que cette voie empêche les cellules cancéreuses d’être tuées par les médicaments anticancéreux ». Shapiro et Neal Andruska ont identifié pour la première fois la voie a-UPR en 2014 et ont présenté le développement d’un composé qui a suractivé la voie a-UPR pour éradiquer sélectivement les cellules cancéreuses du sein contenant des récepteurs d’œstrogènes. Parce que cette voie est déjà activée dans les cellules cancéreuses, il s’agit donc de la suractiver, de pousser les cellules cancéreuses du sein à la destruction.

Une molécule très efficace contre les cellules cancéreuses ER+

Alors que le composé d’origine empêchait les cellules cancéreuses du sein de se développer, il ne les tuait pas rapidement et avait des effets secondaires indésirables. Pour la nouvelle recherche, Shapiro et Hergenrother ont travaillé ensemble à la recherche d’une petite molécule beaucoup plus puissante qui ciblerait l’a-UPR. Leur analyse a conduit à la découverte d’ErSO, une molécule qui avait de puissantes propriétés anticancéreuses sans effets secondaires détectables chez la souris, ont révélé d’autres tests.

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Scanners de souris atteintes de cancer du sein. L’imagerie montre une éradication complète du cancer après traitement avec ErSO. © Matthew W. Boudreau et al. 2021

« Cet UPR anticipé est dépendant des récepteurs d’œstrogènes. La particularité de ce composé est qu’il ne touche pas les cellules dépourvues de récepteur d’œstrogènes et n’affecte pas les cellules saines, qu’elles aient ou non un récepteur d’œstrogènes. Mais il est super puissant contre les cellules cancéreuses aux récepteurs d’œstrogènes positifs. ErSO ne ressemble en rien aux médicaments couramment utilisés pour traiter les cancers à récepteurs d’œstrogènes positifs », indique Shapiro.

Ce n’est pas une autre version du tamoxifène ou du fulvestrant, qui sont utilisés thérapeutiquement pour bloquer la signalisation des œstrogènes dans le cancer du sein. Même s’il se lie au même récepteur que l’œstrogène, il cible un site différent sur le récepteur des œstrogènes et attaque une voie cellulaire protectrice qui est déjà activée dans les cellules cancéreuses.

« Étant donné qu’environ 75 % des cancers du sein sont positifs pour les récepteurs des œstrogènes, ErSO a un potentiel contre la forme la plus courante de cancer du sein. La quantité de récepteurs d’œstrogènes nécessaire à ErSO pour cibler un cancer du sein est très faible, donc ErSO peut également agir contre certains cancers du sein qui ne sont pas traditionnellement considérés comme ER-positifs », expliquent les chercheurs.

L’absence d’effets secondaires ou indésirables

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D’autres études chez la souris ont montré que l’exposition au médicament n’avait aucun effet sur leur développement reproducteur. Et le composé a été bien toléré chez les souris, les rats et les chiens ayant reçu des doses beaucoup plus élevées que celles requises pour l’efficacité thérapeutique. ErSO a également agi rapidement, même contre les tumeurs avancées du cancer du sein d’origine humaine chez la souris. Souvent dans la semaine suivant l’exposition à ErSO, les cancers du sein d’origine humaine avancés chez la souris ont diminué à des niveaux indétectables.

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« Beaucoup de ces cancers du sein diminuent de plus de 99% en seulement trois jours. ErSO agit rapidement et ses effets sur les cancers du sein chez la souris sont importants », déclare Shapiro. La société pharmaceutique Bayer AG a établi une licence sur le nouveau médicament et explorera son potentiel pour une étude plus approfondie dans des essais cliniques humains ciblant les cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Les chercheurs examineront ensuite si ErSO est efficace contre d’autres types de cancers contenant des récepteurs d’œstrogènes.

Vidéo montrant comment ErSO augmente rapidement le calcium dans le cytosol des cellules cancéreuses, suractivant la voie a-UPR :

Sources : Science Translational Medicine

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