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Dans certains pays ou régions du monde, les serpents venimeux représentent une menace constante. Chaque année, ces animaux tuent ou blessent de façon permanente plus d’un demi-million de personnes. Pourtant, les chercheurs en savent encore étonnamment peu sur la biologie du venin, ce qui complique les efforts pour développer des traitements. Mais une nouvelle avancée faite par des chercheurs de l’Institut Hubrecht, aux Pays-Bas, s’avère très prometteuse dans ce domaine : ils ont réussi à développer des organes miniatures à partir de cellules souches de serpents en laboratoire. Les organoïdes cultivés fonctionnent exactement comme les glandes à venin des serpents, et produisent du vrai venin.

« C’est une percée », explique José María Gutiérrez, toxicologue spécialisée dans le venin de serpents à l’Université du Costa Rica (San José), qui n’a pas participé à l’étude. « Ce travail offre la possibilité d’étudier la biologie cellulaire des cellules sécrétant du venin à un niveau très fin, ce qui n’a pas été possible dans le passé ».

L’avancée pourrait également aider les chercheurs à étudier le venin de serpents rares, qui sont difficiles à garder en captivité, ouvrant la voie à de nouveaux traitements pour une variété de venins.

Les chercheurs créent depuis des années des miniorganes (ou organoïdes) à partir de cellules souches adultes humaines et de souris. Ces cellules dites pluripotentes sont capables de se diviser et de se développer en de nouveaux types de tissus dans tout le corps. Récemment, les scientifiques les ont utilisées pour produire de minuscules foies et même des cerveaux rudimentaires. Mais jusqu’ici, les scientifiques n’avaient jamais essayé la technique avec des cellules de reptiles.

« Personne ne savait quoi que ce soit sur les cellules souches des serpents », explique Hans Clevers, biologiste moléculaire à l’Institut Hubrecht et l’un des chercheurs spécialisés en organoïdes les plus réputés au monde. « En fait, nous ne savions pas du tout si c’était possible ».

Des mini-organes créés à partir de cellules souches pluripotentes

Pour le savoir, Clevers et ses collègues ont prélevé des cellules souches des glandes à venin de neuf espèces de serpents, dont le serpent-corail du Cap (Aspidelaps lubricus) et le crotale diamantin de l’Ouest (Crotalus atrox), puis les ont placées dans un mélange contenant notamment des hormones et des protéines, appelées facteurs de croissance.

À la surprise de l’équipe, les cellules souches de serpent ont répondu aux mêmes facteurs de croissance que les cellules humaines et de souris. Cela suggère que certaines propriétés de ces cellules souches sont apparues il y a des centaines de millions d’années, d’un ancêtre commun des mammifères et des reptiles.

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Glandes à venin miniatures de serpent (organoïdes), cultivées en laboratoire. Crédits : Ravian van Ineveld/Princess Maxima Center

Au bout d’une semaine immergées dans le cocktail, les cellules de serpent étaient devenues de petits amas de tissu d’un demi-millimètre de diamètre, visibles à l’œil nu. Lorsque les scientifiques ont supprimé les facteurs de croissance, ces dernières ont commencé à se transformer en cellules épithéliales productrices de venin dans les glandes des serpents. Les mini-organes ont exprimé des gènes similaires à ceux des glandes à venin réelles, rapporte l’équipe dans le document.

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Schéma résumant le processus de création des organoïdes producteurs de venin. Crédits : Hans Clevers et al./Institut Hubrecht

Des mini-glandes artificielles productrices de venin

Les organoïdes ont même produit du venin. Une analyse chimique et génétique des sécrétions a révélé qu’elles correspondent au venin produit par les vrais serpents. Des tests ont révélé que le venin fabriqué en laboratoire est également dangereux : il perturbe la fonction des cellules musculaires de souris et des neurones de rats de la même manière que le vrai venin.

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Jusqu’ici, les scientifiques ne savaient pas si les nombreuses toxines présentes dans le venin des serpents sont produites par un type général de cellule ou par des cellules spécialisées spécifiques aux toxines. En séquençant l’ARN de cellules individuelles et en examinant l’expression des gènes, l’équipe de Clevers a déterminé que les glandes à venin réelles et les organoïdes contiennent différents types de cellules qui se spécialisent dans la production de certaines toxines.

Les organoïdes cultivés à l’aide de cellules souches de régions distinctes de la glande à venin produisent également des toxines dans des proportions différentes, ce qui indique que l’emplacement dans l’organe compte.

Les proportions et les types de toxines dans le venin diffèrent d’une espèce à l’autre, voire au sein d’une même espèce. « Cela peut être problématique pour la production de sérum antivenimeux », explique l’auteur de l’étude Yorick Post, biologiste moléculaire à l’Institut Hubrecht. La plupart des antivenins sont développés en utilisant un seul type de venin, ils ne fonctionnent donc que contre la morsure d’un seul type de serpent.

Maintenant que Clevers et ses collègues ont développé un moyen d’étudier la complexité du venin et des glandes à venin sans manipuler des serpents vivants et dangereux, ils prévoient de compiler une « biobanque » d’organoïdes congelés à partir de reptiles venimeux du monde entier, qui pourrait aider les chercheurs à trouver des traitements plus larges.

« Cela faciliterait la création d’anticorps », explique Clevers. La biobanque pourrait également être une « riche ressource pour identifier de nouveaux médicaments », ajoute-t-il. Les scientifiques pensent que le venin de serpent peut détenir la clé pour le développement de nouveaux traitements contre la douleur, l’hypertension artérielle et le cancer, par exemple.

Les organoïdes créés par l’équipe de Clevers fourniront une nouvelle opportunité sans précédent pour compléter les informations génomiques sur les serpents venimeux.

Source : Cell

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