La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui implique un sens déformé de la réalité, incluant états altérés de la conscience et hallucinations. Le caractère génétique de la maladie est depuis longtemps évident, étant donné que les cas ont tendance à se répéter au sein d’une même famille. Cela suggère qu’il s’agit d’une maladie en grande partie héréditaire. Précédemment, une vaste étude visant à déterminer quels gènes sous-jacents sont impliqués n’a donné que des indices indirects. Mais désormais, en explorant l’ADN de dizaines de milliers de personnes, des chercheurs ont pour la première fois identifié plusieurs gènes rares qui, une fois mutés, semblent contribuer directement à la schizophrénie. Cette découverte pourrait nous éclairer sur l’impact exact de la maladie sur le fonctionnement cérébral.

« Ce sont des gènes concrets avec des mutations impliquant un mécanisme moléculaire clair », déclare Mark Daly du Broad Institute de Cambridge (Massachusetts) et de l’Université d’Helsinki, investigateur principal d’un consortium qui a présenté les travaux la semaine dernière à la réunion annuelle de la Société américaine de génétique humaine (ASHG).

« C’était un discours fabuleux », déclare Jennifer Mulle de l’Université Emory à Atlanta, qui étudie la génétique des troubles psychiatriques. « Nous ne comprenons pas grand chose aux voies biologiques de la schizophrénie. Maintenant, ces gènes nous donnent une piste ».

Les personnes atteintes de schizophrénie, une maladie qui touche environ 0.7% de la population mondiale (dont 600’000 individus en France), ont un sens déformé de la réalité et une pensée confuse. Ils peuvent avoir des hallucinations et des délires. Certains patients partagent des anomalies génétiques similaires, tels que des fragments d’ADN spécifiques manquants, mais on ignore encore comment ces lacunes pourraient contribuer à la maladie.

Plus de 270 marqueurs génétiques potentiellement impliqués

Les généticiens examinent depuis des années les marqueurs génétiques répartis le long du génome pour trouver ceux qui sont plus courants chez les individus atteints de schizophrénie, par rapport à ceux qui n’en sont pas atteints. À ce jour, ces études d’association à l’échelle du génome (GWAS en anglais, pour Genome Wide Association Study) ont révélé plus de 270 marqueurs dans des segments d’ADN régulant les gènes. Mais lier un marqueur à un gène spécifique et identifier son rôle dans la maladie est un travail lent et laborieux.

Dans l’espoir de progresser plus rapidement, un consortium mondial appelé Meta-Analyse du séquençage de l’exome de schizophrénie (Schizophrenia exome meta-analysis consortium) a débuté il y a 2 ans. Le projet vise à rassembler les exomes de patients (soit l’ADN codant les protéines) plutôt que les gènes régulateurs. Jusqu’ici, les exomes de 24’000 personnes atteintes de schizophrénie et de 97’000 autres sujets sans trouble ont pu être recueillis. Ainsi, le pouvoir statistique nécessaire a pu être atteint.

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Une augmentation de 4 à 50 fois du risque de développer la schizophrénie

Après analyses, les chercheurs ont pu identifier 10 gènes avec des variantes invalidantes très rares, qui favorisent la schizophrénie. Si l’une des deux copies de l’un de ces gènes chez un individu est du type dysfonctionnel, le risque de développer la schizophrénie augmente de 4 à 50 fois, selon le gène en question, explique Tarjinder Singh, chercheur postdoctoral au Broad Institute, lors d’une séance plénière de l’ASHG tenue le 15 octobre. Ce risque très élevé suggère que les gènes — dont un seul avait été identifié auparavant — jouent un rôle direct important dans certains cas de la maladie.

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Deux gènes spécifiques, GRIN2A et SP4, se chevauchent avec les marqueurs GWAS. Cela suggère que même si moins d’une personne sur 10’000 est porteuse des mutations à haut risque, des variantes des mêmes gènes qui augmentent faiblement le risque de schizophrénie peuvent être plus courantes. Il est important de noter que GRIN2A, ainsi qu’un troisième gène parmi les 10 appelé GRIA3, codent pour les récepteurs cérébraux des glutamates, d’importants neurotransmetteurs.

Certains chercheurs soupçonnent depuis longtemps que la voie du glutamate est impliquée dans la schizophrénie, en partie parce que deux médicaments qui bloquent ces récepteurs, le PCP et la kétamine, peuvent déclencher des symptômes semblables à ceux de la schizophrénie. Maintenant, ils ont une confirmation génétique et un nouvel élan pour développer des médicaments qui ciblent la voie du glutamate, déclare Mulle.

Un potentiel lien avec l’autisme

D’autres gènes parmi les 10 repérés dans le cadre de l’étude sur l’exome ne s’imbriquent pas avec les marqueurs GWAS antérieurs, mais sont impliqués dans les processus synaptiques et neuronaux et peuvent révéler de nouveaux détails de la biologie de la maladie. De plus, une trentaine de gènes ayant des liens plus provisoires avec la schizophrénie se chevauchent avec plusieurs gènes impliqués dans le trouble du spectre de l’autisme, suggérant également un lien avec cette maladie.

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