Dans le cadre de la pandémie à coronavirus SARS-CoV-2, les virologues, infectiologues et immunologistes travaillent activement au développement d’un vaccin ainsi qu’à la mise au point de traitements. La chloroquine, et plus précisément l’hydroxychloroquine, est présentée depuis quelques semaines comme un traitement révolutionnaire. En France, le professeur Didier Raoult a présenté récemment des résultats certes prometteurs, mais plutôt contestés par la communauté scientifique. Qu’en est-il réellement ?
Il y a quelques jours, Didier Raoult, professeur en microbiologie et infectiologie à l’Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranéen de Marseille, présentait une vidéo dans laquelle il exposait les résultats obtenus par lui et son équipe dans le cadre d’essais cliniques menés sur 26 patients atteints du coronavirus SARS-CoV-2 et traités par de l’hydroxychloroquine. Suite à ces résultats, le gouvernement français a pris la décision d’étendre ces essais cliniques sur le territoire.
Lors de cette première intervention, Didier Raoult annonçait en effet des résultats que l’on pourrait qualifier de spectaculaires. Sur l’ensemble des patients, 75% auraient montré des améliorations significatives de leur état en seulement six jours de traitement, tandis que les 25% restants étaient encore porteurs du virus à la fin des essais. L’annonce de ces résultats a profondément divisé l’opinion. Que sait-on réellement aujourd’hui des résultats obtenus par Raoult et son équipe ?
Chloroquine : utilisations thérapeutiques et essais sur les virus
La chloroquine et l’hydroxychloroquine (HCQ) sont des molécules thérapeutiques utilisées principalement dans le traitement contre le paludisme ; l’HCQ est commercialisée sous les noms Plaquenil, Axemal et Dolquine. Elle peut également être prescrite sous forme de sulfate ou phosphate de chloroquine. La différence entre chloroquine et HCQ réside dans la présence de groupes hydroxyle (OH) en bout de chaîne moléculaire (bêta-hydroxylation de l’extrémité N-éthyl).
L’HCQ est également utilisée dans le traitement de certaines maladies inflammatoires auto-immunes telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et la porphyrie aiguë. Son mécanisme d’action contre le paludisme passe par l’augmentation du pH des lysosomes au sein des cellules présentatrices d’antigènes. Concernant son action sur les maladies inflammatoires, elle inhibe les récepteurs de type Toll 9, entraînant la neutralisation du processus inflammatoire par la réduction d’activité des cellules dendritiques (réduction des interférons).
Au début des années 1968, la chloroquine, sous forme d’hydroxychloroquine et de sels, est testée in vitro sur un certain nombre de virus connus pour provoquer des infections sévères. Ainsi, plusieurs essais ont été menés afin d’étudier les potentiels effets antiviraux de la chloroquine (la liste suivante n’est pas exhaustive) :
- Virus de la dengue (Flavivirus) : aucun effet sur l’infection virale (test contrôlé randomisé sur 307 patients)
- Virus Ebola (Ebolavirus) : action antivirale positive in vitro ; aucun effet in vivo sur les souris/hamsters/cochons d’Inde infectés
- Chikungunya (Alphavirus) : action antivirale partielle positive in vitro ; multiplication du virus in vivo, retardement de la réponse immunitaire cellulaire et aggravation de l’état clinique
- VIH : aggravation de l’infection cellulaire par le VIH-1 in vitro
Les essais effectués sur plusieurs virus au cours des 40 dernières années ont donc montré, dans certains cas, une action antivirale positive (totale ou partielle) in vitro sur des cellules cultivées en boite de Pétri. Mais dans la totalité des cas, il a été impossible (ou très partiellement) de reproduire ces résultats in vivo, entraînant même des aggravations (réplication accélérée du virus, inhibition de l’immunité cellulaire, perturbation du système immunitaire, etc.) et des complications cliniques chez plusieurs modèles d’animaux.
Essais de la chloroquine dans le traitement du COVID-19
Les tests concernant une potentielle action antivirale de la chloroquine sur les coronavirus ont débuté dès 2004 lorsque des virologues belges montrent que l’usage de chloroquine permet, dans une certaine mesure, de réduire le taux de réplication virale du virus du SRAS (SARS-CoV) in vitro. L’année d’après, ce sont des virologues chinois qui montrent une réduction de l’inflammation chez des souris infectées par le SARS-CoV. Fin 2009, une étude belge montre une réduction de la réplication virale in vivo concernant le coronavirus humain OC43.
Pendant près de dix ans, les chercheurs vont arrêter de s’intéresser aux effets antiviraux de la chloroquine sur les coronavirus en raison de résultats partiellement concluants. Il faut attendre janvier 2020, et l’apparition de l’épidémie à coronavirus SARS-CoV-2, pour que des chercheurs chinois de l’université de pharmacologie de Qingdao mènent des essais cliniques sur une centaine de patients hospitalisés, en concluant que le phosphate de chloroquine a permis une amélioration nette des conditions cliniques des patients.
Cependant, ces premiers résultats sont entachés d’incomplétude méthodologique. Aucune donnée ni indicateur clinique ne sont publiés. Ainsi, les protocoles cliniques, les dosages, les états cliniques des patients, la sévérité de leurs symptômes, la composition des groupes de contrôle, la randomisation en double aveugle ou non des essais, les molécules utilisées, les conditions physiques, les antécédents médicaux, etc., sont inconnus. Sur la simple présentation de ces résultats, il était donc impossible de statuer sur l’effet réel de la chloroquine.
Un mois après, mi-février 2020, une nouvelle fois, une équipe chinoise affirme que la chloroquine (ainsi que le Remdésivir) inhibe efficacement la réplication virale du SARS-CoV-2 in vitro. Cependant, là encore, les données expérimentales sont relativement parcellaires. Les dosages et les méthodes utilisées pour comptabiliser la réplication virale sont indiqués de manière incomplète. La communauté scientifique exhorte dès lors les chercheurs chinois à publier en peer-review l’ensemble des données manquantes pour statuer.
Malgré le manque de données cliniques et expérimentales brutes concernant les effets antiviraux de la chloroquine, le gouvernement chinois préconise l’utilisation de chloroquine (et dérivés) comme traitement dans le cadre des complications pulmonaires à SARS-CoV-2. Cette déclaration oblige l’OMS ainsi que la communauté scientifique à rappeler que sans études évaluées par les pairs et sans données concrètes vérifiables et reproductibles, la chloroquine ne doit pas être prescrite dans ce cadre thérapeutique.
L’essai clinique du professeur Didier Raoult
Sur la base des résultats des essais cliniques chinois menés en janvier 2020, le professeur Didier Raoult et son équipe de l’IHU de Marseille décident de mener leurs propres essais. Le protocole clinique utilisé est le suivant : un protocole ouvert (open-label) non randomisé incluant une cohorte de 26 patients. Ceux-ci ont été répartis en deux groupes : 14 patients traités par hydroxychloroquine et 6 patients traités par une combinaison HCQ+azithromycine (antibiotique à spectre large). Le groupe de contrôle était quant à lui constitué de 16 personnes.
En outre, plusieurs détails sont précisés sur la déclaration d’essais publiée dans le Registre des Essais Cliniques de l’Union Européenne concernant les essais cliniques relatifs au SARS-CoV-2 : la durée de suivi des patients et de l’essai dans sa totalité est fixée à 14 jours. Des critères cliniques sont imposés : test au coronavirus SARS-CoV-2 positif, aucun participant âgé de moins de 12 ans n’est admis, aucune allergie aux traitements administrés (HCQ, azithromycine) ne doit être présente et les femmes enceintes sont exclues.
Ces essais, toujours selon Raoult et son équipe, ont pour objectif principal l’évaluation de la charge virale respiratoire chez les patients au bout de six jours. En d’autres termes, les auteurs souhaitent évaluer le nombre de particules virales présentes dans les voies respiratoires inférieures au cours du traitement. Mais la publication liste d’autres objectifs de suivi clinique : température corporelle (fièvre), mortalité, fréquence respiratoire, temps d’hospitalisation et effets secondaires.
Biais, défauts et erreurs méthodologiques : les critiques du protocole clinique de Raoult
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Méthodologie standard des essais cliniques
De manière standard, tout essai clinique doit respecter une méthodologie stricte pour assurer l’intégrité des résultats obtenus. Ces aspects méthodologiques sont indiqués (et imposés) par le Système d’Enregistrement International des Essais Cliniques de l’OMS. En France, c’est l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) qui est chargée de surveiller le respect du protocole clinique concernant les essais de molécules thérapeutiques.
Ce protocole implique trois éléments clés. Premièrement, les essais cliniques doivent être réalisés en double aveugle ; cela implique que les médecins ne savent pas quels traitements ils administrent (molécule thérapeutique ou placebo) et que les patients ne savent pas quel traitement ils reçoivent. En d’autres termes, ni les médecins ni les patients ne doivent savoir dans quel groupe test chacun se trouve. Cela assure une totale impartialité et une absence de biais d’évaluation d’efficacité du traitement.
Deuxièmement, les essais doivent être randomisés. C’est-à-dire que les patients inclus dans chaque groupe doivent l’être de manière totalement aléatoire, généralement par tirage au sort. Ainsi, les médecins ne doivent pas sélectionner volontairement les patients à assigner à tel ou tel groupe. Ceci afin d’éviter tout biais de sélection de la part des chercheurs. Et troisièmement, le groupe contrôle doit recevoir l’administration d’un placebo, ceci dans le but d’évaluer correctement l’action effective ou non de la molécule thérapeutique.
Le non-respect des éléments méthodologiques clés
Le protocole clinique utilisé par le professeur Raoult ne respecte aucun de ces trois éléments. En effet, les essais ont été menés en open-label, signifiant que les médecins ainsi que les patients savaient dans quel groupe test ils se trouvaient, et donc quel traitement était administré à chacun. Il y a donc ici un biais d’attente concernant les résultats. Si les médecins savent quels patients se trouvent dans le groupe contrôle, ils savent alors déjà que ces patients ne montreront aucun résultat significatif. De même pour les patients eux-mêmes.
En plus de l’absence de double aveugle, les essais n’ont pas été randomisés. Les médecins ont eux-mêmes sélectionné les patients à inclure dans chaque groupe, sur la base de critères qui n’ont d’ailleurs pas été précisés. Un tel choix fait craindre, à raison, un biais de sélection par un choix d’affectation basé sur des critères purement subjectifs et invérifiables.
Enfin, le groupe contrôle n’a pas reçu de placebo. En lieu et place, les participants n’ont tout simplement reçu aucun traitement. Pourtant, il est nécessaire de pouvoir comparer un traitement réel et un placebo afin de déterminer le plus rigoureusement possible l’efficacité du traitement administré. L’effet placebo est un phénomène clinique scientifiquement démontré, et il est une part importante de tout essai clinique.
Les autres biais et erreurs méthodologiques
Plusieurs autres défauts et biais méthodologiques peuvent être relevés à côté du non-respect des éléments méthodologiques clés. Tout d’abord, l’échantillon utilisé. Un groupe de 26 personnes est insuffisant pour obtenir des résultats corrects et admissibles. Pour dimensionner un échantillon, l’OMS préconise de considérer la variabilité du critère de jugement dans la population, la puissance statistique de l’essai, la part de randomisation dans les résultats et le bénéfice attendu. Vingt-six est donc un nombre trop petit pour respecter ces critères.
En outre, sur ces 26 patients, 6 ont abandonné les essais en cours. Un patient est décédé, un patient est reparti car son test s’est avéré négatif, un patient a arrêté le traitement pour cause d’effets secondaires, et trois ont été transférés en soins intensifs suite à des complications. Donc l’étude n’a réellement porté que sur 20 patients. Pourtant, ces six patients, tous inclus dans le groupe traité à l’HCQ, ont tout bonnement été exclus des statistiques, faussant ainsi les résultats finaux.
Ensuite, les critères de sélection des patients et du groupe contrôle sont pour le moins étonnants. En effet, les critères d’exclusion indiquaient la nécessité d’avoir moins de 12 ans, pourtant, dans le récapitulatif total, il est fait mention d’un enfant âgé de 10 ans. Le choix de l’échantillon pose un double problème. Tout d’abord, l’état clinique des patients à l’admission est très disparate : certains souffrent de symptômes respiratoires des voies inférieures, d’autres des voies supérieures, et d’autres encore sont asymptomatiques.
Secondairement, les patients du groupe contrôle sont globalement plus jeunes que le groupe des patients traités, respectivement une moyenne de 37 ans et de 51 ans. Avec de telles différences, il est donc impossible de savoir si l’âge, la condition physique et l’état clinique initial ont influé ou non sur les résultats. Et par extension, impossible de savoir si le traitement seul a réellement fonctionné, ou si c’est une combinaison de ce traitement et d’autres facteurs secondaires qui a contribué aux améliorations rapportées.
La charge virale (c’est-à-dire le taux de particules virales) initiale des patients était inconnue. Il est donc difficile de savoir sur quelle fraction du virus a agi l’HCQ. De plus, les critères de la méthode d’évaluation de la charge virale ne sont pas mentionnés. L’étude indique l’utilisation de la méthode par RT-PCR, mais n’en précise pas les modalités ni la sensibilité. Les auteurs indiquent simplement une diminution nette de la charge virale, tout en éludant les aspects quantitatifs de celle-ci.
D’ailleurs, que ce soit dans l’objectif principal d’une recherche de diminution de la virémie (quantité de particules virales dans le sang) ou dans les nombreuses interventions que le professeur Raoult ait donné, affirmant qu’une diminution de la charge virale impliquait une amélioration des conditions cliniques, là encore d’importantes nuances doivent être apportées. En effet, en 2003, une étude publiée dans la revue Nature Reviews Microbiology montrait qu’une baisse de la charge virale dans le cas du SRAS était corrélée avec une sévérité accrue de l’infection.
Enfin, tandis que le suivi clinique devait être assuré durant 14 jours, les essais n’ont en fait été menés que sur une période de six jours. Aucune explication n’est avancée concernant la réduction du délai prévu. En outre, les objectifs secondaires de suivi des essais listés dans la publication (durée d’hospitalisation, fréquence respiratoire, fièvre, etc) n’ont fait l’objet d’aucun résultat ni d’aucune mention. Tant et si bien que seule la moitié des objectifs annoncés a été partiellement remplie.
Significations des résultats des essais du professeur Raoult
Bien que la situation sanitaire soit exceptionnelle et que les cas d’infection continuent de se multiplier, cela ne justifie toutefois aucunement de méconnaître la méthodologie clinique. Il est certes louable de vouloir fournir à la population un traitement le plus rapidement possible, mais celui-ci, s’il ne respecte pas les procédures standards de test, peut s’avérer aussi dangereux que le virus lui-même. Et en l’état actuel des données cliniques disponibles, il est tout bonnement impossible de statuer sur l’efficacité et l’innocuité de l’HCQ dans le traitement du SARS-CoV-2.
La prépondérance de la pandémie ne doit pas faire oublier aux chercheurs que si une méthodologie clinique stricte existe, c’est avant tout pour protéger les populations d’une mise sur le marché d’un traitement mal compris et maîtrisé. Les essais du professeur Raoult qui, au demeurant, sont moins des essais cliniques qu’une étude de cas, ont permis d’avancer dans la compréhension de l’effet de l’HCQ sur le SARS-CoV-2, sans pour autant constituer des résultats suffisamment fiables pour autoriser ce traitement.
De véritables essais cliniques randomisés en double aveugle, impliquant des échantillons plus importants, seront nécessaires pour accumuler des données cliniques exhaustives analysables par la communauté scientifique. C’est pourquoi l’OMS, après avoir initialement écarté la molécule, l’a ajouté à la liste des traitements expérimentaux qui doivent faire l’objet d’essais étendus. Ainsi, l’étude européenne Discovery va mener des essais sur plus de 3000 patients, dont environ 800 en France.
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cette maladie est préoccupante. Il ne faut pas hésiter de prendre de la chloroquine selon le professeur Raoult, donc, il ne faut pazs hésiter
Cet article reste intéressant, mais il est écrit avec un a priori négatif, ce qui est dommageable pour la suite de l’histoire telle que nous la connaissons à ce jour.
Puisque globalement la mortalité à l’IHU est de 0.5% et 10% ou plus (20, 30) partout ailleurs, où est la vérité? Il semble a priori qu’elle se situe à l’ IHU , non?