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Des chercheurs ont étudié des molécules intervenant dans des étapes intermédiaires de l’expression génique, qui auraient des rôles tant bénéfiques que néfastes pour les cellules.

Les marqueurs sont des molécules capables de se lier à l’ADN pour modifier l’expression des gènes sans changer leur séquence. Les deux molécules principales ayant ce rôle sont les groupements méthyle et acétyle, le premier pouvant inhiber ou atténuer l’expression, et le second la favorisant.

L’épigénétique est le domaine de la biologie moléculaire impliquant l’étude de ces processus, dont la plupart des biologistes pensaient qu’ils se déroulaient uniquement dans l’ADN. On sait à présent que l’ARN messager, ou ARNm (la molécule synthétisée à partir d’un gène pour contenir les informations nécessaires à la synthèse d’une protéine par un ribosome), peut apporter ces modifications, qui vont jouer un rôle important dans l’expression.

Lors d’une conférence s’étant déroulée il y a un mois, des chercheurs ont montré que ces modifications de l’ARNm sont également impliquées dans certaines maladies.

Ils ont déclaré que les marqueurs en question sont employés par la cellule pour « déterminer où, quand et quelle quantité de la protéine (associée) devrait être générée », et que ces modifications de l’ARNm « peuvent affecter la viabilité des cellules, leur division, et l’apparition de cancers ou de maladies neurologiques ». Ce champ de recherche pourrait être prometteur pour l’élaboration de nouveaux traitements.

« Il y a tellement de maladies pour lesquelles ces éléments pourraient être importants, les gens ne le savent même pas » déclare Michael Kharas du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York.

Bien que la découverte des ARNm modifiés date des années 70, ce domaine a toujours été pauvrement scruté, au point d’être quasiment oublié. Ce n’est qu’en 2008 que trois biologistes ont réellement inspecté ces marqueurs. Ils ont étudié le m6A, un groupement méthyle s’attachant à l’adénine, l’une des quatre bases de l’ARN, et ont pu observer grâce à sa présence sur de nombreux ARNm, qu’il existait une enzyme capable de le placer ou de le retirer, ainsi que des protéines appelées « readers » qui ont pour rôle de s’attacher à ces groupements, pour déterminer le devenir de ces ARNm modifiés… un devenir qui peut être bon ou mauvais pour les cellules.

Par exemple, m6A augmente l’expression des gènes pour les cellules souches embryonnaires afin de les différencier correctement. Mais pour les cellules souches hématopoïétiques, il bloque leur différentiation, favorisant les cas de leucémie, un cancer des cellules de la moelle osseuse (lieu où sont produites les cellules hémotopoïétiques).

En 2017, trois groupes de recherche, dont celui de Khara, ont démontré que les cellules tumorales d’une leucémie myéloïde aiguë mourraient après l’élimination de l’enzyme liant m6A à l’ARNm. À présent, trois entreprises de biotechnologie développent déjà des traitements bloquant l’enzyme.

Durant le meeting, un autre groupe de l’université de Cambridge au Royaume-Uni a annoncé la découverte d’une autre modification de l’ARNm ainsi que de son enzyme responsable, tous deux également impliqués dans la leucémie. « Je pense qu’il y aura beaucoup, beaucoup plus de liens avec la leucémie », déclare le représentant du groupe, Tony Kouzarides.

Cependant, m6A et son reader sont des molécules critiques pour le cerveau. En effet, il a été démontré, chez les souris, qu’ils régulent le timing exact de la formation des neurones durant le développement et qu’ils permettent la régénération des neurones après l’endommagement d’un nerf.

Les modifications de l’ARN améliorent également la mémoire. Lorsqu’ils désactivaient chez les souris le gène exprimant le reader de m6A, ces dernières montraient des pertes de mémoire. Mais une fois que le gène leur était réinjecté par le biais d’un virus, les effets s’inversaient.

Les chercheurs avaient également mesuré, lors d’une stimulation chimique des neurones leur faisant croire l’ajout d’un nouvel élément à mémoriser, qu’un nombre important de protéines dépendantes de m6A (pour la synthèse) étaient exprimées.

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Il y a quelques années, le groupe de Shalini Oberdoerffer du National Cancer Institute avait découvert des acétylations sur l’ARNm, et plus particulièrement sur l’une des bases, la cytosine, et que cela boostait la traduction en stabilisant les molécules lors de l’assemblage des acides aminés pour la synthèse de la protéine.

Ils ont alors émis l’hypothèse que les bases acétylés de l’ARNm se trouvent là ou l’ARN de transfert (molécule transportant les acides aminés) doit reconnaître l’ARNm. Ces modifications pourraient augmenter sa traduction et renforcer la liaison entre l’ARN de transfert et l’ARNm.

En 2016, une autre molécule modificatrice, le m1A, avait été découverte. Les chercheurs avaient reporté qu’il était capable de se lier sur plus de 7000 sites, ce qui a été démenti un an plus tard par un autre groupe, qui affirmait qu’il ne s’attache qu’à une quinzaine de sites, laissant de nombreux chercheurs du domaine de l’épigénétique de l’ARN sceptiques.

« Pour cette raison, tous les membres de la communauté de la biologie moléculaire se méfient un peu de la validité de ces modifications » déclare Samie Jaffrey de l’Université Cornell.

Néanmoins, trop peu d’études ont été réalisées dans ce domaine pour affirmer que la plupart de ces modifications auraient une importance majeure ou mineure. Mais le rôle démontré de m6A dans la leucémie et la mémoire va certainement pousser d’autres chercheurs à inspecter les modifications de l’ARNm pour découvrir d’autres rôles dans ce domaine de recherche, renaissant après plus de 40 ans.

Source : Sciencemag

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