Des chercheurs rajeunissent des cellules immunitaires pour mieux lutter contre le cancer

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Illustration d’un lymphocyte T (en orange) attaché à une cellule cancéreuse. | Roger Harris/Science Photo Library
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Contrairement aux approches qui consistent à cibler directement les cellules cancéreuses (telles que la radiothérapie, la chimiothérapie ou la chirurgie), l’immunothérapie vise à stimuler les défenses immunitaires du patient pour les aider à éliminer les cellules néfastes. L’une des techniques mises en œuvre repose sur la modification génétique des propres cellules immunitaires du malade pour mieux les « armer » face au cancer. Problème : au fil du temps, ces cellules s’épuisent et perdent leur efficacité, ce qui augmente les risques de récidive. Pour contourner ce problème, des chercheurs japonais proposent de rajeunir les cellules immunitaires à l’aide de cellules souches, avec des résultats très encourageants sur des souris.

Développée dans les années 1970, l’immunothérapie a véritablement révolutionné la prise en charge du cancer. Elle a connu un regain d’intérêt ces dix dernières années, notamment grâce à une meilleure compréhension de l’immunologie du cancer. Aujourd’hui, l’immunothérapie revêt plusieurs formes (vaccins, anticorps monoclonaux, cytokines) qui permettent d’améliorer la réponse immunitaire et de bloquer les signaux tumoraux (empêchant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses).

Une autre méthode, disponible depuis 2018, consiste à modifier directement les cellules immunitaires du malade. Ces cellules, des lymphocytes T, sont prélevées dans son sang, puis modifiées in vitro de manière à ce qu’ils expriment des récepteurs spécifiques capables de reconnaître l’antigène tumoral. Ceci fait, ces cellules nommées CAR-T (pour Chimeric Antigen Receptor-T Cells) sont multipliées, puis réinjectées dans le corps du patient. Cette approche donne de bons résultats pour traiter certains cancers, notamment les leucémies et les lymphomes. Mais elle a aussi des inconvénients, à savoir l’épuisement des cellules T, l’échappement de l’antigène et une procédure de traitement lourde et longue.

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Des cellules immunitaires à double récepteur d’antigène

En effet, à mesure que les cellules cancéreuses prolifèrent et mutent dans l’organisme, conduisant parfois à des métastases, le système immunitaire se retrouve en situation de combat permanente et s’épuise peu à peu. C’est également vrai pour les cellules CAR-T, qui perdent progressivement leur pouvoir antitumoral et leur capacité de reconnaissance de l’antigène. De précédentes recherches ont permis de mettre en évidence des gènes potentiellement impliqués dans ce phénomène d’épuisement et des études sont en cours pour vérifier si leur suppression pouvait solutionner le problème. En attendant, une équipe de chercheurs japonais a trouvé un autre moyen d’éviter aux cellules CAR-T de s’épuiser rapidement : ils ont eu l’idée d’utiliser des cellules T « rajeunies ».

Concrètement, au lieu d’utiliser des lymphocytes T cytotoxiques (notés CTL) ordinaires — qui sont chargés d’éliminer les cellules infectées ou cancéreuses — pour produire les cellules CAR-T, ils ont entrepris d’utiliser des cellules T cytotoxiques rajeunies (notées rejT) grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites. L’avantage étant que ces cellules modifiées vivent bien plus longtemps dans l’organisme que les CTL ordinaires.

Ils ont commencé par produire des cellules souches pluripotentes induites à partir de lymphocytes T cytotoxiques reconnaissant spécifiquement une protéine cancéreuse appelée LMP2. Puis, ils ont modifié ces cellules souches de manière à ce qu’elles expriment un autre récepteur antigénique reconnaissant la protéine de membrane LMP1. C’est ainsi qu’ils ont obtenu des cellules T rajeunies « à double récepteur d’antigène », notées DRrejT, capables de reconnaître à la fois LMP1 et LMP2. Ces cellules ont ensuite été inoculées à des souris souffrant de lymphomes associés au virus d’Epstein-Barr, réfractaires au traitement.

Une immunothérapie puissante et durable

Les DRrejT ont montré de très bons résultats : toutes les souris traitées ont survécu plus de 100 jours. « En fait, les DRrejT ont réussi à supprimer non seulement la tumeur initiale, mais aussi une inoculation ultérieure de cette même tumeur, ce qui prouve qu’ils ont une disponibilité illimitée et qu’ils peuvent rester actifs pendant une longue période in vivo », explique dans un communiqué le Dr Hiromitsu Nakauchi, co-auteur de l’étude.

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L’équipe a également produit des DRrejT à partir de lymphocytes T cytotoxiques ciblant spécifiquement l’antigène CD19 — un antigène de surface de certains lymphocytes de type B, une cible courante de plusieurs traitements contre la leucémie. Comme pour les DRrejT ciblant LMP2, ces DRrejT présentaient un effet suppresseur de tumeur robuste (qui restait efficace même après une nouvelle injection de cellules cancéreuses) et conféraient un net avantage en matière de survie.

En résumé, grâce à un procédé de « rajeunissement », les DRrejT s’épuisent moins rapidement et conservent les effets antitumoraux des cellules CAR-T. Cette persistance, associée à leur disponibilité illimitée, fait des DRrejT une nouvelle approche d’immunothérapie très prometteuse. « En outre, si nous parvenons à concevoir des DRrejT capables d’éviter le rejet de l’hôte par les cellules immunitaires des patients atteints de cancer, nous pourrions avoir la réponse à une thérapie prête à l’emploi pour différents cancers », souligne le Dr Sakiko Harada, premier auteur de l’étude. En d’autres termes, le temps d’attente des patients pourrait être considérablement réduit.

Grâce à l’immunothérapie, plusieurs médicaments ont été mis au point ces dernières années pour traiter des cancers résistants aux traitements classiques. Des anticorps monoclonaux (l’ipilimumab, le nivolumab, le pembrolizumab…) ont notamment été développés pour lever les mécanismes qui empêchent les lymphocytes T de reconnaître les cellules cancéreuses. Mais l’immunothérapie ne se limite pas aux cancers, elle est aussi utilisée dans le traitement de certaines maladies infectieuses — comme récemment, contre la COVID-19 — les allergies ou les maladies auto-immunes. Des recherches sont également en cours pour tester son efficacité dans le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer.

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Source : S. Harada et al., Molecular Therapy

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