La dépression, l’obésité et la douleur chronique pourraient être traitées en ciblant une même protéine clé

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La protéine FKBP51. | Andreas Hähle, Stephanie Merz, Christian Meyners, Felix Hausch
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La dépression majeure, l’obésité et la douleur chronique sont tous liés aux effets d’une protéine, connue sous le nom de « protéine de liaison à la FK506 51 » (ou FKBP51). Jusqu’à présent, il a été compliqué de trouver un élément assez spécifique pour inhiber cette cible. Mais aujourd’hui, un groupe de recherche a mis au point un composé hautement sélectif capable de bloquer efficacement la protéine FKBP51 chez la souris, soulageant ainsi la douleur chronique et ayant des effets positifs sur l’obésité ainsi que sur l’humeur. Ce nouveau composé pourrait également avoir des applications dans le domaine de l’alcoolisme et le cancer du cerveau.

Les chercheurs ont présenté leurs résultats à la réunion de l’American Chemical Society (ACS) Spring 2019 National Meeeting & Exposition, qui durera jusqu’à jeudi. À savoir que l’ACS est la plus grande société scientifique du monde, qui propose près de 13’000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.

Concernant la protéine FKBP51, cette dernière « joue un rôle important dans la dépression, l’obésité, le diabète et la douleur chronique », explique Felix Hausch, Ph.D. et chercheur principal du projet. « Nous avons développé le premier inhibiteur très puissant et hautement sélectif de FKBP51, appelé SAFit2, qui est actuellement testé chez la souris. L’inhibition de la FKBP51 pourrait donc constituer une nouvelle option thérapeutique pour traiter toutes ces affections », a-t-il ajouté.

Hausch, de l’Université technique de Darmstadt, a lancé ce projet lorsque des études reliant la protéine à la dépression ont été publiées. « Ce rôle particulier de régulateur qu’il semblait jouer dans les cellules m’intriguait », a-t-il déclaré. « Et il y avait un produit naturel connu qui pouvait servir de point de départ. Ensemble, cela ressemblait à une protéine intéressante sur laquelle travailler », a-t-il ajouté.

La protéine FKBP51 est exprimée à de multiples endroits dans le corps, tels que le cerveau, le tissu musculaire squelettique et la graisse. Cette protéine a également de multiples effets. Par exemple, elle peut limiter l’absorption de glucose de sorte que le corps stocke les graisses au lieu de les brûler. Cela affecte également les réponses au stress. Ainsi, Hausch et ses collègues ont compris que le blocage de cette protéine pourrait être la clé du développement de médicaments destinés à traiter diverses maladies.

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Un nouvel inhibiteur (en orange) est sélectif pour la protéine FKBP51, impliquée dans la dépression, la douleur chronique et l’obésité. Crédits : Felix Hausch

Mais FKBP51 ressemble beaucoup à son plus proche cousin, la protéine FKBP52. « Ces deux protéines ont une structure très similaire, mais elles agissent de manière opposée dans les cellules », explique Hausch.

« Nous avons cette situation yin-yang. La sélectivité entre ces deux protéines est considérée comme cruciale, mais cela est difficile à obtenir car les deux protéines sont si similaires. Nous avons découvert que FKBP51 peut changer de forme de la même manière que FKBP52, et cela a permis le développement d’inhibiteurs hautement sélectifs », ajoute-t-il.

À présent, les chercheurs ont utilisé des techniques de résonance magnétique nucléaire pour détecter un site de liaison précédemment caché dans FKBP51. Cette approche pourrait aider d’autres chercheurs « à identifier des sites de liaison dits ‘cryptiques’ et similaires dans des cibles difficiles de médicaments, dans le futur », explique Hausch.

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L’équipe de recherche teste présentement SAFit2, l’inhibiteur principal de la protéine FKBP51, développé à partir de ces études chez l’animal. « Cela aide en effet les souris à mieux faire face aux situations stressantes », explique Hausch. En effet, les chercheurs ont découvert que chez la souris, l’inhibiteur SAFit2 permet de réduire les niveaux d’hormone de stress et de favoriser une meilleure adaptation au stress. Il est aussi en synergie avec des antidépresseurs, protège contre la prise de poids, permet de normaliser les niveaux de glucose et également de réduire la douleur, chez trois modèles animaux. Des avantages non négligeables.

Bien entendu, et comme l’a souligné Hausch, il reste encore beaucoup à faire avant que ces inhibiteurs puissent être utilisés comme molécules médicamenteuses dans des tests sur des humains. Parallèlement, l’équipe de recherche explore également les inhibiteurs de la protéine FKBP51 dans d’autres applications possibles. Jusqu’à présent, le groupe a mené un certain nombre d’études chez la souris, sur l’implication de la protéine par rapport à l’alcoolisme, mais les résultats sont encore préliminaires.

En outre, Hausch explique que certains types de tumeurs du glioblastome surexpriment FKBP51. Il espère donc que ce résultat indique que les inhibiteurs de la protéine FKBP51 pourraient être utilisés dans le traitement du cancer, lorsque les tumeurs des patients mutent au-delà de la capacité des médicaments actuels à les traiter : « Nous pourrons peut-être les sensibiliser à différents types de chimiothérapie utilisant ces inhibiteurs spécifiques », a-t-il déclaré.

VIDÉO : La dépression, l’obésité et les douleurs chroniques pourraient être traitées en ciblant une même protéine clé

Source : American Chemical Society (ACS)

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