Éliminer les cellules sénescentes de la graisse corporelle pour traiter le diabète de type 2

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Le syndrome de résistance à l’insuline (ou insulinorésistance) se définit comme un état de diminution de la réponse cellulaire et tissulaire à l’insuline. Souvent associé à l’excès pondéral (avec une répartition abdominale dominante du tissu adipeux), il constitue un facteur de risque majeur du diabète de type 2. Les stratégies visant à atténuer l’insulinorésistance sont toutefois limitées. Des chercheurs ont découvert que l’élimination des vieilles cellules dysfonctionnelles de la graisse humaine peut atténuer les signes caractéristiques du diabète. Cela pourrait conduire à de nouveaux traitements pour le diabète de type 2 et d’autres maladies métaboliques.

Le diabète de type 2 résulte d’une mauvaise utilisation de l’insuline par l’organisme ; il représente la majorité (90%) des cas de diabète, une maladie qui concerne aujourd’hui 537 millions de personnes dans le monde (soit un adulte sur dix) d’après la Fédération internationale du diabète (FID). Les projections de la FID montrent que d’ici 2045, 783 millions d’adultes vivront avec le diabète, soit un adulte sur huit. Cette augmentation exponentielle du nombre de malades est due à une interaction complexe de plusieurs facteurs : mauvaise alimentation, baisse des niveaux d’activité physique (sédentarité) et augmentation de la prévalence du surpoids et de l’obésité.

Mais selon une équipe de l’UConn School of Medicine, affiliée à l’Université du Connecticut, les cellules sénescentes de la graisse corporelle seraient elles aussi étroitement liées au développement du diabète de type 2. Des expériences menées sur des souris porteuses d’implants adipeux humains ont en effet montré que l’élimination de ces cellules semble atténuer les effets négatifs des graisses sur le métabolisme. Dans un communiqué, les chercheurs évoquent « un résultat spectaculaire ».

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Une combinaison de médicaments contre la sénescence des cellules graisseuses

Les cellules de l’organisme se renouvellent constamment, les plus anciennes vieillissant et mourant à mesure que de nouvelles cellules apparaissent. Mais parfois, ce processus tourne mal et des cellules endommagées persistent : ces cellules, dites sénescentes, nuisent au bon fonctionnement des cellules qui se trouvent à proximité. Elles peuvent par exemple modifier la façon dont les cellules voisines gèrent les sucres ou les protéines et provoquent ainsi des problèmes métaboliques.

Ming Xu, professeur adjoint au UConn Center on Aging, et ses collègues ont entrepris de cibler ces cellules sénescentes via une combinaison de deux médicaments expérimentaux, le dasatinib et la quercétine. Le dasatinib est déjà utilisé pour traiter certaines formes de leucémies ; la quercétine (ou quercétol), un puissant antioxydant, est un composé organique présent dans de nombreuses plantes médicinales. Au cours de précédentes recherches, Xu avait déjà mis en évidence que la combinaison de ces deux substances permettait d’améliorer la santé et de prolonger la durée de vie des souris âgées.

Dans cette étude, des cultures de tissus adipeux humains — prélevés sur des personnes obèses présentant des troubles métaboliques — avaient été transplantées chez des souris, ce qui a suffi à provoquer un dysfonctionnement physique persistant et à propager la sénescence cellulaire aux tissus des rongeurs. Mais après traitement par dasatinib et quercétine, les effets nocifs du tissu adipeux ont été presque éliminés. « Le cocktail sénolytique, dasatinib plus quercétine, qui entraîne une élimination sélective des cellules sénescentes, a diminué le nombre de cellules sénescentes naturelles et leur sécrétion de cytokines pro-inflammatoires liées à la fragilité dans des explants de tissu adipeux humain », résumaient les auteurs de cette étude, en 2018.

« Ces médicaments peuvent rendre la graisse humaine saine, et cela pourrait être formidable. Les résultats ont été très impressionnants et ont ouvert la voie à des essais cliniques potentiels », a souligné Xu. C’est pourquoi son équipe et lui ont exploré l’effet des médicaments sur le diabète de type 2 dans le cadre d’un essai clinique. Les premiers résultats sont encourageants, mais des essais à grande échelle devront être menés pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du traitement chez l’Homme avant leur utilisation clinique.

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Une cible pertinente pour de futurs traitements

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Les chercheurs se sont concentrés sur une population bien spécifique de cellules sénescentes jusqu’alors inexplorée. Ces cellules expriment des niveaux élevés de p21, une protéine inhibitrice des kinases dépendantes des cyclines — des protéines jouant un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire, qui sont notamment des marqueurs clés de la sénescence cellulaire.

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L’élimination des cellules sénescentes exprimant fortement la protéine p21 chez les souris obèses, par un traitement combinant dasatinib et quercétine, a permis d’atténuer l’insulinorésistance et les symptômes caractéristiques du diabète. © L. Wang et al.

En utilisant un modèle de souris spécifiquement développé pour cette recherche (doté de cellules exprimant fortement l’inhibiteur p21), l’équipe de Xu a démontré que l’élimination de ces cellules sénescentes, une fois par mois, est efficace à la fois pour ralentir le développement du diabète (en atténuant la résistance à l’insuline), et aussi pour soulager les symptômes diabétiques développés chez les souris obèses. « Nos découvertes jettent les bases de la poursuite du ciblage des cellules exprimant des niveaux élevés de p21 en tant que nouvelle thérapie pour atténuer la résistance à l’insuline », résument les chercheurs.

Les résultats de l’équipe montrent que la clairance intermittente des cellules à p21 élevée peut conférer une protection à long terme contre le dysfonctionnement métabolique induit par l’obésité. En outre, le moment de la clairance peut être assez flexible, améliorant ainsi l’applicabilité clinique potentielle. Des études antérieures se sont concentrées sur différents marqueurs cellulaires, mais les effets bénéfiques de l’élimination des cellules exprimant fortement p21 étaient si prononcés que Xu estime que ce marqueur devrait faire l’objet de bien plus de recherches. « Atténuer les effets négatifs des graisses sur le métabolisme a été un résultat spectaculaire. Si une thérapie fonctionnait aussi bien chez l’homme, ce serait un traitement révolutionnaire pour le diabète », ont conclu les chercheurs.

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Source : Cell Metabolism, L. Wang et al.

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