La dépression est une affection à large spectre de symptômes touchant de nombreuses personnes à travers le monde, que ce soit de manière unique, sporadique ou récurrente. Si les médicaments liés à la sérotonine généralement prescrits se montrent la plupart du temps relativement efficaces, certains troubles dépressifs majeurs n’y répondent pas. Selon une équipe de chercheurs, l’explication se trouverait dans l’hyperactivité de certains neurones. 

Les antidépresseurs les plus couramment prescrits, les inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS), soulagent la dépression chez de nombreuses personnes. Mais pour environ un tiers des individus atteints de trouble dépressif majeur, les ISRS ne sont pas d’une grande efficacité. Des chercheurs du Salk Institute ont identifié une des raisons possibles : les neurones dans le cerveau de ces patients deviennent hyperactifs en présence de ces médicaments. L’étude a été publiée dans la revue Molecular Psychiatry.

« C’est une étape prometteuse pour comprendre pourquoi certains patients ne répondent pas aux ISRS, et qui nous permettra de mieux personnaliser les traitements de la dépression » déclare Rusty Gage, auteur principal de l’étude.

La dépression touche 300 millions de personnes dans le monde, et plus de 6% de la population américaine vit un épisode de trouble dépressif majeur (TDM) au cours d’une année donnée. Le TDM a été lié à un déséquilibre dans la signalisation de la sérotonine, bien que le mécanisme exact ne soit pas bien compris.

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Chez les personnes dépressives, la sérotonine (en violet), est produite en faible quantité et trop vite recapturée par le neurone pré-synaptique : l’influx nerveux ne passe pas ou pas correctement. Les ISRS permettent d’inhiber cette recapture trop rapide afin de rétablir l’influx nerveux. Crédits : DR

Lorsque les cellules cérébrales émettent un signal avec la sérotonine, le neurotransmetteur est libéré d’une cellule, se lie aux récepteurs des cellules voisines, puis est transporté de nouveau dans la première cellule. Les ISRS augmentent les niveaux de sérotonine disponibles pour la signalisation en bloquant le transporteur qui déplace normalement la sérotonine dans les cellules, selon un processus appelé recapture.

Gage et ses collègues du Salk Institute, ainsi que des collaborateurs de la clinique Mayo, ont étudié l’éventail des réponses aux ISRS chez 803 patients atteints de TDM. Dans ce groupe, ils ont sélectionné trois patients ayant atteint une rémission complète de leurs symptômes de dépression avec des ISRS, ainsi que trois patients sans amélioration de leur dépression après avoir pris des ISRS pendant huit semaines.

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Les chercheurs ont isolé des cellules cutanées de tous ces patients et de trois sujets de contrôle en bonne santé. Ils ont utilisé des techniques de reprogrammation des cellules souches pour transformer les cellules de la peau en cellules souches pluripotentes induites (CSPi), puis en neurones.

« Ce qui est excitant, c’est que nous pourrions examiner directement les cellules humaines, des neurones qui ne sont généralement pas accessibles sur des patients vivants » déclare Krishna Vadodaria. « Nous pouvons enfin exploiter le potentiel de recherche sur les neurones d’individus dont nous connaissons les antécédents thérapeutiques, la génétique et les profils de réponse ».

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Cette vue d’artiste montre des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes de patients déprimés résistants aux antidépresseurs (SSRI). Les neurones de patients SSRI-résistants présentent une hyperactivité en réponse à la sérotonine. L’étude révèle un mécanisme potentiel associé à la résistance aux ISRS dans le trouble dépressif majeur (TDM). Crédits : Salk Institute

Les chercheurs ont étudié comment les neurones dérivés de chaque personne réagissaient à une augmentation des niveaux de sérotonine, imitant l’effet des ISRS. Lorsque la sérotonine était présente, certains neurones non-répondeurs aux ISRS avaient une activité significativement supérieure en moyenne par rapport aux neurones d’individus en bonne santé ou répondant aux ISRS.

D’autres expériences ont orienté l’équipe vers deux récepteurs particuliers de la sérotonine (2 sur 7 connus dans le cerveau humain), 5-HT2A et 5-HT7. Lorsque ces récepteurs étaient bloqués par un composé chimique, les neurones non-répondeurs n’étaient plus hyperactifs en présence de sérotonine, ce qui suggère que les médicaments ciblant ces récepteurs pourraient être des alternatives efficaces aux ISRS chez certains patients, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Les chercheurs expliquent que les méthodes utilisées dans le nouveau document peuvent être plus largement appliquées à d’autres sous-ensembles de patients souffrant de dépression. « J’espère que cela ouvrira la porte à de nombreuses autres études sur des individus qui constituent des cas extrêmes en matière de réponse aux traitements. Cela nous aidera à comprendre la dépression majeure dans la population en général » conclut Vadodaria.

Source : Molecular Psychiatry

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