Une équipe de recherche internationale, dirigée l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego (États-Unis), décrit une nouvelle manière de délivrer efficacement un inactivateur génique aux souris adultes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA), entraînant une suppression à long terme du trouble dégénératif des motoneurones si le vecteur de traitement est administré avant le début de la maladie.
La SLA, soit la sclérose latérale amyotrophique (également connue sous le nom de maladie de Charcot), est une maladie neurodégénérative des motoneurones de l’adulte. De ce fait, elle affecte les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Elle est caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones du cortex cérébral avec destruction consécutive du faisceau pyramidal (atteinte du premier motoneurone) et de ceux de la corne antérieure de la moelle épinière, avec détérioration des unités motrices associées (atteinte du deuxième motoneurone).
En effet, les motoneurones responsables de la communication des mouvements sont spécifiquement affectés, avec une perte progressive et ultérieure de contrôle musculaire affectant la capacité à parler, à manger, à bouger et à respirer.
En France, chaque année, plus de 1000 personnes décèdent à cause de cette maladie et 6000 patients vivent actuellement avec. Bien qu’il existe des traitements symptomatiques de la SLA, il n’existe pour le moment aucun remède. De ce fait, malheureusement, la majorité des malades succombent deux à cinq ans après le diagnostic.
À savoir qu’il existe deux types de SLA : sporadique et familiale. La SLA sporadique est la forme la plus courante. Sous cette forme, la personne affectée ne connaît personne d’autre de sa famille qui soit atteint de la SLA. Quant à la SLA familiale, il s’agit simplement de la forme héréditaire de la maladie, qui touche plusieurs membres d’une même famille. Elle est cliniquement identique à la forme sporadique et représente entre 5 et 10% des cas.
Au moins 200 mutations d’un gène appelé SOD1 sont liées à la SLA
Le gène SOD1 sert généralement à fournir des instructions pour fabriquer une enzyme appelée superoxyde dismutase, qui est largement utilisée pour décomposer les radicaux superoxydes (soit des molécules d’oxygène toxiques, qui sont les sous-produits des processus cellulaires normaux). Des recherches antérieures ont suggéré que les mutations du gène SOD1 pouvaient entraîner une élimination inefficace des radicaux superoxydes, ou créer d’autres toxicités qui provoquent la mort des cellules des motoneurones, ce qui ensuite, entraîne la SLA.
La nouvelle approche consiste à injecter du shRNA (une molécule d’ARN artificielle capable de réduire au silence ou de désactiver un gène ciblé), délivré aux cellules via un virus adéno-associé inoffensif.
Dans le cadre de la nouvelle recherche, des injections uniques du virus porteur de shRNA ont été placées dans deux sites au sein de la moelle épinière de souris adultes, exprimant une mutation du gène SOD1 causant la SLA, soit juste avant le début de la maladie ou lorsque les animaux avaient commencé à montrer des symptômes.
D’autres efforts scientifiques antérieurs avaient déjà tenté d’introduire un vecteur de silence de la maladie par voie intraveineuse, ou par le biais du liquide céphalo-rachidien chez les souris symptomatiques précoces. Cependant, la progression de la maladie, bien que retardée, s’est poursuivie et les souris sont rapidement mortes.
Dans la nouvelle étude, l’injection sous-piale unique (administrée sous la pie-mère, soit la membrane la plus interne enveloppant le cerveau et la moelle épinière) a considérablement atténué la neurodégénérescence chez les souris présymptomatiques, qui ont affiché une fonction neurologique normale sans début de maladie détectable.
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Chez les souris adultes qui présentaient déjà des symptômes de type SLA, l’injection a bloqué la progression de la maladie et la dégénérescence des motoneurones. « À l’heure actuelle, cette approche est la thérapie la plus puissante jamais démontrée dans des modèles murins de SLA liée au gène SOD1 muté », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Martin Marsala, professeur au Département d’anesthésiologie de l’UC San Diego School of Medicine et membre du Consortium de Sanford pour la médecine régénérative.
« De plus, l’administration efficace à la moelle épinière du vecteur AAV9 chez les animaux adultes suggère que l’utilisation de cette nouvelle méthode d’administration sera probablement efficace dans le traitement d’autres formes héréditaires de SLA ou d’autres troubles neurodégénératifs rachidiens, qui nécessitent une administration parenchymateuse rachidienne de gène thérapeutique(s) ou des machines de mutation des gènes (…) », a-t-il ajouté.
À noter que l’équipe de recherche a également testé l’approche par injection chez des porcs adultes (dont les dimensions de la moelle épinière sont similaires à celles des humains), pour la sécurité et l’efficacité. C’est à l’aide d’un dispositif d’injection développé pour une utilisation chez l’homme adulte que les chercheurs ont ainsi découvert que la procédure pouvait être effectuée de manière fiable et sans complications chirurgicales.
Quant à la suite, les chercheurs ont déclaré que les prochaines étapes impliqueraient des études de sécurité supplémentaires avec un modèle animal adéquat (soit des animaux plus grands que des souris), dans le but de déterminer la posologie optimale et sûre du vecteur de traitement : « Bien qu’aucun effet secondaire détectable lié au traitement n’ait été observé chez la souris plus d’un an après le traitement, la définition de l’innocuité chez les grandes espèces animales plus semblables à l’Homme est une étape cruciale dans l’avancement de cette approche thérapeutique vers les tests cliniques », ont expliqué les chercheurs.