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Au cours du processus cancéreux, la croissance des tumeurs est assurée par une prolifération cellulaire incontrôlée. Une protéine spécifique joue un rôle primordial dans ce mécanisme : la protéine KRAS. Toutefois, la structure de cette dernière ne contient aucun cite permettant la fixation de molécules thérapeutiques, tant et si bien que pendant longtemps, elle a été considérée comme impossible à cibler. Mais récemment, deux laboratoires sont parvenus à développer deux nouvelles molécules ciblant efficacement cette protéine. Cette réalisation constitue une étape extrêmement importante dans la lutte contre le cancer.

Les chercheurs en cancérologie progressent vers un objectif qui leur échappe depuis plus de 30 ans : réduire le nombre de tumeurs en inhibant une protéine appelée KRAS, dont l’une des mutations favorise la croissance de nombreux types de cancer. Un nouveau type de médicament ciblant KRAS a provoqué la disparition des tumeurs chez la souris et la réduction des tumeurs chez les patients atteints d’un cancer du poumon.

On ne sait pas encore si les médicaments prolongeront la vie des patients, mais les résultats suscitent une vague d’excitation. Et une société, Amgen, fait état d’un bonus inattendu : son médicament semble également stimuler le système immunitaire pour qu’il attaque les tumeurs, suggérant qu’il pourrait être encore plus puissant s’il était associé à des traitements d’immunothérapie largement disponibles. « C’est une belle démonstration montrant qu’une combinaison de médicaments pourrait réellement fonctionner » déclare Channing Der, chercheur à l’Université de Caroline du Nord.

De nouvelles molécules ciblant la protéine KRAS

KRAS est l’un des trois gènes de la famille RAS (pour le sarcome de rat) qui produisent des protéines contrôlant un commutateur on-off pour la croissance cellulaire ; des formes mutées de ces gènes se retrouvent dans environ 25% de tous les cancers. Mais les protéines RAS ont été considérées comme « non ciblables », en partie parce que leurs surfaces lisses ne proposent aucun site à cibler avec un médicament.

En 2013, toutefois, le laboratoire du biologiste moléculaire Kevan Shokat de l’Université de Californie, a identifié une petite molécule qui pourrait cibler un mutant de KRAS appelé G12C (pour glycine mutée en cystéine en position 12).

Le mutant est présent dans environ 13% des tumeurs du poumon les plus courantes, 3% des cancers colorectaux et 2% des autres tumeurs solides. Une société appelée Wellspring Biosciences a plus tard montré que, lorsqu’on administrait à des souris atteintes de tumeurs humaines porteuses de KRAS (G12C), une version améliorée de la molécule de Shokat réduisait leur croissance.

mecanisme kras

Infographie expliquant le rôle joué par la protéine KRAS dans la croissance cellulaire. Lorsqu’elle dysfonctionne, la prolifération cellulaire devient anarchique. Crédits : Amgen

Le médicament d’Amgen, l’AMG510, cible un deuxième sillon dans la même protéine KRAS. Cela semble le rendre plus puissant et spécifique que le composé de Wellspring, rapporte la société dans la revue Nature. Après avoir administré des doses suffisantes du médicament à des souris présentant plusieurs types de tumeurs atteintes de KRAS (G12C), la plupart des tumeurs ont diminué, voire disparu.

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Inhibition de KRAS : une réduction significative du nombre de tumeurs chez l’Homme

Amgen décrit également les résultats préliminaires du premier essai humain d’un inhibiteur de KRAS, révélant que son médicament avait partiellement réduit la tumeur chez deux des quatre patients atteints d’un cancer du poumon à un stade avancé après six semaines de traitement. Lors de réunions cette année, la société a également montré que les tumeurs régressaient chez environ la moitié d’un groupe plus important de 13 patients atteints d’un cancer du poumon.

Les premiers résultats concernant le cancer du côlon ne sont pas aussi encourageants ; un seul patient sur 12 y a répondu. Mais « cela était prévu » explique Jude Canon, directeur de la recherche chez Amgen, car le cancer du côlon est plus complexe biologiquement et peut nécessiter des combinaisons de médicaments.

Sur le même sujet : Cancer : des chercheurs ont identifié le point faible des tumeurs résistantes aux traitements

Une autre société, Mirati, a également annoncé des résultats humains prometteurs cette semaine lors d’une réunion et dans un article publié dans la revue Cancer Discovery. Son inhibiteur KRAS (G12C) a réduit les tumeurs chez trois des six patients atteints d’un cancer du poumon, ainsi que chez l’un des quatre patients atteints d’un cancer du côlon.

Éliminer les tumeurs tout en stimulant le système immunitaire

Outre le blocage de la protéine KRAS (G12C), le médicament d’Amgen stimule les cellules immunitaires appelées cellules T pour attaquer la tumeur. Lorsque AMG510 a été associé à un médicament appelé inhibiteur de la PD-1, qui élimine un blocage des lymphocytes T, les tumeurs ont définitivement disparu chez 9 souris sur 10. Les inhibiteurs de PD-1 peuvent à eux seuls éliminer certains cancers, mais la plupart des patients ne répondent pas.

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La protéine KRAS-G12C est représentée en gris ; la zone jaune indique le site de fixation de la molécule AMG 510 développée par le laboratoire Amgen. Crédits : Amgen

Les résultats suggèrent que des traitements peuvent être possibles si les médicaments PD-1 sont associés au médicament KRAS d’Amgen. Amgen a déjà commencé à tester cette association médicamenteuse chez des patients cancéreux. Bien qu’il ne s’agisse pas du premier médicament anticancéreux ciblé qui stimule le microenvironnement tumoral pour attirer les lymphocytes T, « il est agréable de le voir en action aussi efficacement » déclare David Tuveson, biologiste au Cold Spring Harbor Laboratory.

Les nouveaux résultats constituent une étape « encourageante » vers « un inhibiteur cliniquement efficace de KRAS » déclare Harold Varmus du Weill Cornell Medicine, qui a lancé l’initiative RAS, un effort visant à cibler ces protéines, en 2013. Der, qui consulte pour Mirati, prévient que, étant donné que les tumeurs vont probablement développer une résistance à ces inhibiteurs de KRAS, les patients auront sans doute besoin de combinaisons de médicaments.

Sources : Nature

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