Les maladies auto-immunes sont des pathologies dans lesquelles le système immunitaire d’un patient se retourne contre son propre organisme. Les cellules immunitaires commencent alors à attaquer les tissus sains et produisent une large variété de symptômes. Parmi ces maladies, le lupus est l’une des plus notoires. Une nouvelle découverte impliquant la mise en évidence de marqueurs génétiques spécifiques à la maladie pourrait remplacer les traitements peu efficaces d’aujourd’hui par des thérapies ciblées.
Le lupus, une maladie auto-immune, touche environ un demi-milliard de personnes dans le monde. Sans cause ni traitement connu, le lupus peut surgir de nulle part avec une foule de symptômes causés par une inflammation généralisée et des lésions tissulaires de la peau, des organes et des vaisseaux sanguins, parfois mortelles.
Malgré la longue et riche histoire de la maladie, les chercheurs ne savaient même pas qu’elle était partiellement génétique avant les années 1950. Après six années de recherche, l’immunologiste Simon Jiang et ses collègues ont enfin découvert une cause majeure du lupus : une paire de mutations génétiques rares. Jusqu’alors ignorées par les chercheurs, ces anomalies génétiques se rencontrent chez la plupart des patients atteints de lupus et sont le moteur de l’attaque du système immunitaire sur les propres tissus du corps.
« Nous avons montré pour la première fois à quel point les variantes génétiques rares qui affectent moins d’un pour cent de la population sont à l’origine du lupus, et comment elles entraînent la maladie » déclare Jiang, chercheur à l’Université nationale australienne. « Jusqu’à présent, on pensait que ces variantes rares jouaient un rôle négligeable dans l’auto-immunité humaine et les maladies auto-immunes associées ».
Des mutations génétiques à l’origine de l’auto-immunité du lupus
Des études récentes montrent que chez la grande majorité des patients atteints de lupus, un mécanisme inconnu semble être à l’origine de la production excessive et spontanée d’une molécule immunitaire, même lorsqu’aucune infection virale ne peut être découverte. Ces molécules sont des interférons de type 1 (IFN T1). Lorsque ces cytokines prolifèrent de manière incontrôlée, elles peuvent entraîner de profonds changements dans le développement des globules blancs (ou lymphocytes B) producteurs d’anticorps.
Il s’avère que les deux gènes mutants, BLK et BANK1, sont impliqués dans ce processus. Comparant 69 patients atteints de lupus avec 97 participants âgés en bonne santé, les auteurs ont découvert que ces variants génétiques rares étaient bien plus courants chez le premier groupe, même lorsque l’équipe a répété l’étude avec 64 autres patients atteints de lupus. Dans des modèles murins, il a également été constaté que les variants augmentaient la quantité de lymphocytes B défectueux présents.
« De manière significative, nous démontrons que ces variants rares exercent des effets dommageables mesurables sur la fonction des protéines, conduisant finalement à un critère commun d’augmentation de l’activité de l’IFN T1 dans les cellules B humaines » écrivent les auteurs.
S’il est vrai que le lupus peut également être déclenché par des facteurs hormonaux et environnementaux — comme l’exposition aux UVs —, les facteurs génétiques demeurent l’un des risques les plus importants. En fait, les risques pour un jumeau identique de partager la maladie avec son frère ou sa sœur seraient d’environ 50%.
Un diagnostic plus facile et des traitements ciblés plus efficaces
En identifiant certains des gènes responsables, les chercheurs ont rendu le diagnostic beaucoup plus facile. Cette étape est particulièrement délicate étant donné que le lupus présente une foule de symptômes généraux qui imitent de nombreuses autres maladies. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Nature Communications.
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« Il ne faudra plus que quelques semaines pour obtenir la séquence du génome d’un patient » déclare Jiang. « Nous pouvons examiner le comportement du système immunitaire, procéder à des analyses de sang et, avec le séquençage du génome, assembler les éléments et voir s’il s’agit du lupus ».
Néanmoins, la recherche de Jiang n’a pas seulement le potentiel d’aider les médecins à établir un diagnostic. Aujourd’hui, les nouveaux traitements pour le lupus sont limités et possèdent une large action avec plusieurs effets secondaires. En 2011, la FDA a approuvé son premier nouveau médicament contre la maladie en un demi-siècle. Mais en ayant mis en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques, les traitements pourraient être plus précis et efficaces.
« J’ai déjà commencé à traiter les personnes atteintes de ces mutations génétiques rares avec des thérapies ciblées au lieu de bombarder leur système immunitaire avec des traitements non spécifiques qui produisent de nombreux effets secondaires — qui constituent le pilier actuel de la thérapie. Et comme les gènes sur lesquels nous avons travaillé sont liés à d’autres maladies auto-immunes, notre découverte pourrait également s’appliquer à des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et le diabète de type 1 » conclut Jiang.