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Considérée comme l’un des problèmes de santé publique les plus importants à l’échelle planétaire, la grippe est une maladie infectieuse saisonnière caractérisée par une morbidité élevée (entre 300’000 et 500’000 décès dans le monde chaque année). En complément des vaccins pour la prévention, des molécules thérapeutiques existent pour traiter les symptômes grippaux, tel que l’oséltamivir (Tamiflu). Cependant, ces médicaments se montrent généralement d’une efficacité très relative et se heurtent au développement d’une résistance virale. Mais récemment, une équipe de virologues a mis au point un nouveau médicament neutralisant le virus en « l’étouffant » de mutations, sans pour autant développer de souches résistantes.

Les médecins mettent souvent en garde contre les risques de propagation rapide d’agents pathogènes pandémiques dans le monde entier. Mais un virus traverse déjà le monde chaque année, causant des dizaines de millions d’infections et des centaines de milliers de décès : la grippe. Un nouveau médicament, qui s’est montré d’une grande efficacité sur les furets, pourrait réduire considérablement ce bilan. L’étude a été publiée dans la revue Science Translational Medicine.

Cette molécule semble être plus efficace que le traitement couramment utilisé, l’oséltamivir, et les résultats préliminaires montrent qu’elle est moins propice que ce dernier au développement d’une résistance à court et moyen terme. Les virologues doivent s’accommoder du taux de mutation rapide du virus de la grippe, qui nécessite une reformulation annuelle des vaccins antigrippaux afin de cibler les souches couramment en circulation.

La faible efficacité des médicaments anti-grippaux traditionnels

La grippe représente un véritable danger pour certaines personnes affaiblies et la couverture vaccinale n’est pas toujours optimale. Entre-temps, les nouveaux médicaments contre la grippe ont été lents à se développer et ceux qui existent sont souvent inadéquats. L’oséltamivir, par exemple, procure au mieux un bénéfice modéré, et uniquement lorsqu’il est administré tôt dans l’infection.

action olseltamivir

Le virus de la grippe possède deux protéines de surface : l’hémagglutinine (H) et la neuraminidase (N). Cette dernière lui permet de se fixer à la paroi des cellules pour les infecter (A). Les médicaments anti-viraux comme l’oséltamivir sont des inhibiteurs de la neuraminidase, c’est-à-dire qu’ils inactivent la protéine virale (B) ; le virus ne peut dès lors plus se fixer aux cellules ni se multiplier. Crédits : Anne Moscona

De plus, le virus de la grippe a développé une résistance à l’oséltamivir et à un médicament plus ancien, l’amantadine. En outre, des souches grippales résistantes au baloxavir ont déjà été signalées, un médicament approuvé par l’US Food and Drug Administration (FDA) tout juste l’an dernier.

EID-2801 : des résultats très encourageants chez le furet

Pour trouver une alternative, des scientifiques de la Georgia State University et de la Emory University, toutes deux situées à Atlanta, ont étudié un composé appelé N-hydroxycytidine (NHC), connu depuis des années pour inhiber un large éventail de virus à ARN, comme la grippe. Auparavant, les chercheurs avaient montré que le NHC était actif contre la grippe. Mais lors de tests sur des singes, ils ont découvert que le corps absorbait mal le médicament.

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Les chercheurs ont modifié la structure du NHC pour créer un nouveau composé appelé EIDD-2801, qui est reconverti en NHC à l’intérieur du corps. Ils l’ont ensuite testé sur des furets, le modèle animal le plus utilisé pour la grippe.

Si les furets avaient reçu le composé 12 heures après l’infection, ils ne développaient aucune maladie. Ceux qui l’ont reçu 24 heures après le début de la fièvre ont tout de même produit moins de virus que les animaux témoins traités à l’oséltamivir ou qui n’ont reçu aucun traitement. La fièvre a également été neutralisée plus rapidement.

resultats eidd2801

Analyses montrant une réduction de la charge virale chez le furet, 3.5 jours après l’infection ; la comparaison est effectuée entre l’EIDD-2801 et l’oséltamivir. Crédits : Mart Toots et al. 2019

« Avoir réduit les symptômes chez les furets est important, car cela nous permet de prévoir ce qui se passerait chez l’être humain » déclare Andrew Pavia, spécialiste des maladies infectieuses à l’université d’Utah. « C’est une étape majeure dans la mise au point d’un médicament pour les humains ».

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Surcharger le virus de mutations pour provoquer une « erreur catastrophe »

Les chercheurs ont étudié la manière dont le NHC bloque la grippe en séquençant les génomes des virus de la grippe exposés au composé. Ils ont découvert que le virus incorporait le médicament dans son ARN lorsqu’il se répliquait, au lieu d’une molécule appelée cytosine, ce qui a entraîné une série d’erreurs que les virologues appellent « erreur catastrophe », criblant essentiellement le virus de mutations.

Les chercheurs ont également développé le virus tout en le maintenant exposé à des doses subléthales de NHC, ou en augmentant lentement la concentration de NHC, méthodes qui ne tuent pas le virus, mais lui donnent une chance de tester sa résistance à l’EIDD-2801. Bien que le séquençage montre clairement que le virus tente de résister au médicament, aucune souche résistante ne s’est développée.

Des essais cliniques prévus prochainement

Pour autant, cela ne signifie pas que la résistance ne puisse pas se développer, déclare Albert Osterhaus, virologue à l’Université de médecine vétérinaire de Hanovre, en Allemagne. Le favipiravir, un médicament approuvé en 2014 au Japon pour lutter contre les virus de la grippe pandémique et résistant à tous les autres médicaments, était censé offrir une barrière similaire à la résistance avant le développement de souches résistantes.

Selon Plemper, des tests de toxicité supplémentaires chez les animaux n’ont pas déclenché de signaux d’alarme et les premiers essais de l’EIDD-2801 chez l’Homme devraient commencer au printemps prochain. Pavia affirme que le nouveau médicament pourrait éventuellement être utilisé en association avec d’autres médicaments pour lutter contre la résistance, stratégie déjà utilisée pour le traitement du VIH et de l’hépatite B.

Sources : Science Translational Medicine

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