Les personnes porteuses d’une variante d’un gène du récepteur de la nicotine fumeraient jusqu’à 78 % moins de cigarettes que celles porteuses de la version courante, révèle une étude. Basée sur des données collectées auprès de milliers de personnes d’origines diverses, ces variantes étaient associées de manière importante à une moindre probabilité d’avoir un comportement tabagique. Elles pourraient ainsi potentiellement constituer des cibles thérapeutiques prometteuses contre l’addiction au tabac.
Le tabagisme constitue l’une des principales causes de décès dans le monde malgré des décennies d’efforts en matière de prévention. On estime que près de la moitié des personnes qui fument et qui n’arrêtent pas décèdent. Dans l’ensemble, le tabagisme est responsable de plus de 7 millions de décès chaque année, dont 1,6 million de non-fumeurs qui sont involontairement exposés à la fumée du tabac.
D’importantes avancées ont été réalisées en matière de médicaments contre l’addiction au tabac, mais leur efficacité demeure limitée. Les recherches se concentrent désormais davantage sur les variantes génétiques naturelles dites « à perte de fonction » (ou variants non-sens) associées au comportement tabagique, c’est-à-dire les variantes induisant une insensibilité au tabac. Les personnes présentant ces variantes ne ressentent pas, ou moins, les sensations gratifiantes du tabac au niveau du cerveau. Les chercheurs estiment qu’elles pourraient constituer des cibles thérapeutiques prometteuses pour traiter la dépendance au tabac.
Le tabagisme est en effet bien caractérisé au niveau moléculaire par rapport à d’autres comportements addictifs. Certaines des premières variantes génétiques à perte de fonction associées à un trait comportemental humain ont été découvertes pour le tabagisme dans les années 1990.
Parmi les variantes à perte de fonction associées au comportement tabagique figure par exemple la variante de délétion du gène CYP2A6, présente chez environ 20 % des personnes originaires d’Asie de l’Est. Elle est associée à un nombre de cigarettes fumées quotidiennement plus faible que la moyenne, notamment en ralentissant le métabolisme de la nicotine dans le sang.
Une étude publiée aujourd’hui (24 février) dans la revue Nature Communications fait état d’une nouvelle variante à perte de fonction codant pour les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR), impliqués dans les effets gratifiants du tabac sur le cerveau. En séquençant le génome d’un grand nombre d’individus d’origines diverses, l’équipe de l’étude a identifié un variant non-sens qui pourrait avoir de puissants effets modulateurs du comportement tabagique.
Une réduction significative du nombre de cigarettes fumées par jour
Les variantes des gènes codant pour les récepteurs nAChR sont connus depuis longtemps pour être associés à des modifications du comportement tabagique. Des études ont par exemple montré que les variantes du gène CHRNB2 codant pour la sous-unité β2 de ces récepteurs sont liées à une plus faible probabilité d’être grand fumeur.
Il existe au moins neuf sous-unités de récepteurs nAChR exprimés dans le cerveau humain, la plupart associés à des comportements tabagiques tels que le fait d’avoir déjà fumé ou non, le nombre de cigarettes fumées par jour et l’addiction à la nicotine. Cependant, mis à part les sous-unités β2 et α5, les effets de la perte ou du gain de ces sous-unités sur le comportement tabagique chez l’homme demeurent mal compris.
Afin de combler les lacunes de recherche, l’équipe de la nouvelle étude a séquencé le génome de 37 897 fumeurs actifs participants à une étude prospective de résidents de Mexico (une étude portant sur les facteurs influençant la santé de cette population). Les chercheurs ont constaté qu’une variante non-sens du gène CHRNB3 (codant pour la sous-unité β3 des récepteurs nAChR) était associée à une consommation quotidienne de cigarettes significativement plus faible.
Les personnes possédant une ou deux copies de la variante de ce gène fumaient respectivement environ 21 % ou 78 % moins de cigarettes que celles qui possédaient la version normale. Il est également intéressant de noter que cette variante était plus fréquente chez les personnes d’origine mexicaine autochtone que chez celles d’autres origines.
D’après les chercheurs, des effets similaires impliquant des variantes du gène CHRNB3 auraient été observés dans des cohortes d’environ 130 000 personnes d’ascendance européenne issues de la UK Biobank et d’environ 180 000 personnes d’ascendance est-asiatique issues de la Biobank Japan.
« Le séquençage d’un grand nombre d’individus d’origines diverses peut aider à découvrir des variantes de codage rares dans ces sous-unités, et l’étude des associations avec le comportement tabagique permet de mieux comprendre leurs rôles fonctionnels au sein des voies neuronales liées à la dépendance », écrivent les chercheurs dans leur étude.
Ces résultats suggèrent que les variants non-sens influençant l’activation de CHRNB3 pourraient réduire le nombre de cigarettes consommées quotidiennement par les fumeurs actifs, et ce, indépendamment de leur origine ethnique. Cela suggère que l’inhibition de la sous-unité β3 pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle contre la dépendance à la nicotine.
Davantage de séquençages génomiques sur de cohortes multiethniques plus importantes seront toutefois nécessaires pour évaluer avec précision la corrélation entre ces variantes et l’addiction au tabac, ont précisé les chercheurs. Des informations supplémentaires pourraient aussi être obtenues en examinant le lien entre la fréquence du tabagisme et les variations génétiques dans les gènes codant pour d’autres sous-unités des récepteurs nAChR.
Source : Nature Communications