Parkinson : une molécule modifiée se montre prometteuse pour traiter efficacement la maladie

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Le mauvais repliement et l’agrégation de l’alpha-synucléine dans les neurones dopaminergiques — spécialisés dans la synthèse de dopamine — sont les facteurs clés dans le développement de maladies neurodégénératives liées à l’âge, dont Parkinson. Cette maladie se manifeste par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques. Une molécule, déjà prometteuse (dans sa forme d’origine) dans la prévention de cette maladie incurable, a été affinée par des chercheurs de l’université de Bath pour une efficacité accrue, et pourrait être rapidement développée en un médicament.

En France, la maladie de Parkinson affecte actuellement 1% des individus de plus de 65 ans, soit environ 100 000. Naturellement présente chez l’Homme (principalement dans le cerveau), l’α-synucléine joue un rôle important dans le développement des fonctions cognitives, mais devient la cause de la maladie de Parkinson si elle se dégrade. Dans ce cas, les patients atteints peuvent souffrir de divers symptômes : tremblements, lenteur, raideur musculaire, troubles digestifs, urinaires, troubles cognitifs, etc.

En détail, l’α-synucléine est une protéine neuronale de 140 résidus associée à la membrane. Après un mauvais repliement, elle s’accumule en masses (appelées corps de Lewy) constituées d’agrégats d’α-synucléine, lesquels sont toxiques pour les neurones dopaminergiques et provoquent leur mort.

C’est cette chute de la signalisation de la dopamine qui déclenche les tremblements distinctifs observés chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, car les signaux transmis du cerveau au corps sont altérés. Plus largement, le mauvais repliement et l’agrégation de l’α-synucléine sont les causes principales de plusieurs maladies neurodégénératives, appelées synucléinopathies : la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystémique et la maladie à corps de Lewy.

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Optimiser le peptide 4554W contre l’agrégation toxique de l’α-synucléine

Dans le cadre de précédents travaux visant à cibler et à « détoxifier » la neurodégénérescence induite par l’α-synucléine, les chercheurs de l’université de Bath ont analysé une vaste bibliothèque de peptides (de courtes chaînes d’acides aminés) afin de trouver le meilleur candidat pour empêcher le mauvais repliement de l’α-synucléine. Parmi les 209 952 peptides passés au crible, le peptide 4554W s’est avéré le plus prometteur. Lors d’expériences en laboratoire, il a empêché l’α-synucléine de s’agréger en formes pathologiques toxiques, à la fois dans des solutions et sur des cellules vivantes.

Dans ses derniers travaux publiés dans la revue Journal of Molecular Biology, ce même groupe de chercheurs a modifié le peptide 4554W pour optimiser sa fonction : un balayage approfondi des alanines, suivi d’expériences de troncation des résidus terminaux. La nouvelle version de la molécule — 4654W(N6A) — contient deux modifications de la séquence d’acides aminés parentale et s’est avérée nettement plus efficace que son prédécesseur. Toutefois, même si la molécule modifiée continuait à faire ses preuves dans d’autres expériences en laboratoire, il faudra encore attendre plusieurs années avant d’espérer guérir la maladie.

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D’après les auteurs de l’étude, la taille des peptides est optimale pour inhiber ce type d’interactions protéiques. Ils sont assez grands pour empêcher l’agrégation de la protéine, et suffisamment petits pour être utilisés comme médicament. En effet, de précédentes tentatives pour inhiber l’agrégation de l’α-synucléine avec des médicaments à petites molécules s’étaient révélées infructueuses, car trop petites pour des interactions protéiques aussi importantes.

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Maintenant, les chercheurs doivent encore modifier le peptide 4654W(N6A) pour qu’il ressemble davantage à un médicament, et qu’il puisse traverser les membranes biologiques et pénétrer dans les cellules du cerveau. Pour cela, il leur faudra peut-être s’éloigner des acides aminés naturels et se tourner vers des molécules fabriquées en laboratoire.

Cette recherche conduira non seulement au développement de nouveaux traitements, mais aussi à la découverte de mécanismes fondamentaux de la maladie elle-même, afin de mieux comprendre pourquoi la protéine se replie mal en premier lieu. D’ailleurs, l’étude présente également un intérêt pour la maladie d’Alzheimer, le diabète de type 2 et d’autres maladies humaines graves dont les symptômes sont déclenchés par un mauvais repliement des protéines.

Source : Journal of Molecular Biology

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