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À l’heure où de nombreux traitements expérimentaux sont en cours d’étude afin de lutter contre le coronavirus SARS-CoV-2, certaines combinaisons de molécules se montrent plus efficaces que d’autres. Au cours de récents essais cliniques de phase 2, des chercheurs ont montré qu’une trithérapie antivirale — interféron bêta-1b, lopinavir-ritonavir et ribavirine — combinée aux soins standards, permettait de considérablement réduire la charge virale. Cependant, bien que randomisé, l’essai était en open-label et n’incluait pas de groupe placebo. Des essais de phase 3 avec un protocole méthodologique renforcé seront donc nécessaires pour confirmer ces résultats. 

Un traitement antiviral de deux semaines avec interféron bêta-1b plus lopinavir-ritonavir et ribavirine, commencé dans les 7 jours suivant l’apparition des symptômes de COVID-19, est plus efficace pour réduire la durée de la transmission virale que le lopinavir-ritonavir seul chez les patients avec des symptômes de la maladie légers à modérés, selon le premier essai randomisé de cette triple thérapie associant 127 adultes (âgés de 18 ans et plus) de six hôpitaux publics de Hong Kong.

Ces résultats précoces mais importants, publiés dans la revue The Lancet, n’incluent pas les cas graves de COVID-19, et les auteurs soulignent la nécessité de plus vastes essais de phase 3 pour examiner l’efficacité de cette triple combinaison chez les patients gravement malades.

Les résultats secondaires (mesures des résultats prévus qui ne sont pas aussi importants que la mesure des résultats primaires, mais qui présentent toujours un intérêt pour évaluer l’effet d’une intervention) dans la nouvelle étude suggèrent que l’amélioration clinique et la durée du séjour à l’hôpital pourraient être considérablement plus courtes chez les personnes traitées par triple association moins de 7 jours après avoir montré des symptômes, par rapport au lopinavir-ritonavir seul.

Multithérapie antivirale : une efficacité plus importante que la monothérapie

L’expérience de la grippe, qui a une charge virale élevée (la quantité de virus présente dans le corps d’une personne infectée) au moment où les symptômes apparaissent, suggère que le traitement des patients hospitalisés avec une combinaison de plusieurs médicaments antiviraux peut être plus efficace que les traitements médicamenteux uniques, et minimiser le risque de résistance aux antiviraux. Les auteurs ont émis l’hypothèse que cela pourrait être une approche thérapeutique possible pour le COVID-19, dans laquelle la charge virale culmine également au moment de l’apparition des symptômes.

« Notre essai démontre qu’un traitement précoce du COVID-19 léger à modéré avec une triple combinaison de médicaments antiviraux peut rapidement réduire la quantité de virus dans le corps d’un patient, soulager les symptômes et réduire le risque pour les soignants en réduisant la durée et quantité de dispersion virale (lorsque le virus est détectable et potentiellement transmissible). En outre, la combinaison de traitements semblait sûre et bien tolérée par les patients », explique le professeur Kwok-Yung Yuen de l’Université de Hong Kong.

« Malgré ces résultats encourageants, nous devons confirmer dans des essais de phase 3 plus importants que l’interféron bêta-1b seul ou en combinaison avec d’autres médicaments, est efficace chez les patients atteints d’une maladie plus grave (chez qui le virus a eu plus de temps pour se répliquer) ».

Des recherches antérieures ont montré qu’une combinaison de lopinavir-ritonavir par voie orale (normalement utilisé pour traiter le VIH) et de ribavirine (un médicament contre le virus de l’hépatite C par voie orale) réduisait de manière significative l’insuffisance respiratoire et la mortalité chez les patients hospitalisés pour un syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) lors de l’épidémie de 2003. L’interféron bêta-1b, qui a été développé pour traiter la sclérose en plaques (SEP), s’est révélé réduire la charge virale et améliorer les problèmes pulmonaires dans les études animales sur l’infection par le coronavirus du MERS.

Trithérapie antivirale vs lopinavir-ritonavir

L’étude ouverte a recruté 127 adultes (âge moyen 52 ans) admis dans l’un des six hôpitaux publics infectés par le SARS-CoV-2, confirmés en laboratoire entre le 10 février et le 20 mars 2020. À Hong Kong, toute personne dont le test de dépistage du COVID-19 est positif est admise à l’hôpital.

Les participants ont été affectés au hasard à 14 jours de triple combinaison orale de lopinavir-ritonavir (400 mg/100 mg) et de ribavirine (400 mg) toutes les 12 heures, plus jusqu’à trois doses d’interféron bêta-1b injectable (8 millions d’unités internationales) sur des jours alternatifs pour les patients admis à l’hôpital moins de 7 jours après le début des symptômes (86 patients ; groupe combiné) ; ou lopinavir-ritonavir toutes les 12 heures (41 patients ; groupe témoin).

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Un suivi complet de l’évolution virale chez les patients infectés

Dans l’essai, tous les patients ont reçu des soins standards, y compris un soutien de ventilation, un soutien de dialyse, des antibiotiques et des corticostéroïdes. Le nombre moyen de jours entre l’apparition des symptômes et le début du traitement à l’étude était de 5 jours. Au cours de l’étude, les chercheurs ont examiné l’évolution clinique des symptômes et les changements dans les résultats de laboratoire (par exemple, les examens sanguins, les radiographies pulmonaires). Ainsi que la dispersion virale avec des tests moléculaires réguliers pour la charge virale dans l’écouvillon naso-pharyngé, la salive oropharyngée postérieure, l’écouvillon de la gorge, selles et urines. Tous les participants avaient un prélèvement naso-pharyngé positif au SARS-CoV-2 au début de l’étude.

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Le critère d’évaluation principal était le délai avant un prélèvement naso-pharyngé négatif pour le SARS-CoV-2. Les critères de jugement secondaires comprenaient le temps nécessaire pour que les symptômes de COVID-19 disparaissent, l’obtention d’un score national d’alerte précoce (NEWS) de 0 ; un score SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) de 0, indiquant une fonction normale, la mortalité à 30 jours et la durée du séjour à l’hôpital.

Une disparition de la charge virale en 7 jours

Le traitement par la combinaison de trois médicaments a efficacement supprimé la charge virale (sans virus détectable) dans l’écouvillon naso-pharyngé dans les 7 jours en moyenne suivant le début du traitement, ce qui était significativement plus court que les 12 jours moyens dans le groupe témoin, traités avec du lopinavir-ritonavir seul.

charge virale

Résultats concernant la charge virale des patients suivis. Crédits : Ivan Fan-Ngai Hung, et al. 2020

D’autres analyses secondaires ont également examiné le moment du traitement et les résultats pour les patients. Ils ont constaté que les 52 patients qui avaient commencé un traitement combiné (avec interféron bêta-1b) moins de 7 jours après le début des symptômes avaient de meilleurs résultats cliniques et virologiques que le groupe témoin qui avait reçu le traitement en même temps.

Cependant, pour les personnes qui ont été traitées 7 jours ou plus après avoir montré des symptômes, il n’y avait pas de différence entre les résultats du traitement combiné et des groupes témoins (34 patients du groupe combiné, qui ont reçu du lopinavir-ritonavir et de la ribavirine mais n’ont pas reçu d’interféron bêta-1b, et 17 dans le groupe témoin).

Absence d’effets secondaires et limites des essais

Il n’y avait aucune différence dans les effets secondaires entre les groupes de traitement (48% ; groupe combiné 41/86 patients vs 49% ; 20/41 témoins), et aucun des effets secondaires dans le groupe combiné n’était sévère. Un patient du groupe témoin a présenté un effet secondaire grave de dysfonctionnement hépatique et a interrompu le traitement. Les effets indésirables les plus courants étaient la diarrhée, la fièvre et les nausées. Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude.

Les auteurs soulignent plusieurs limites de l’étude, notamment qu’il s’agissait d’une étude ouverte dans laquelle les chercheurs et les patients connaissaient le traitement que les participants recevaient et n’avaient pas de groupe placebo. Ils notent également que les résultats peuvent être confondus par le sous-groupe de 34 patients du groupe combiné qui ont été admis 7 jours ou plus après l’apparition des symptômes et n’ont pas reçu d’interféron bêta-1b, mais ont été analysés dans le cadre du groupe combiné.

Sources : The Lancet

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