Asthme : une molécule anti-inflammatoire pourrait s’avérer efficace contre les formes sévères

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L’asthme est une pathologie qui affecte les voies respiratoires et peut présenter un réel danger vital. Avec près de 500 000 personnes touchées, l’Irlande affiche l’un des taux d’asthme les plus élevés au monde. Des chercheurs du Trinity Biomedical Sciences Institute (en Irlande) ont identifié une molécule à base d’itaconate et de ses dérivés qui pourrait potentiellement traiter l’asthme sévère. Ils espèrent que leur découverte puisse ouvrir la voie à de nouveaux médicaments efficaces, en particulier chez les enfants.

S’il n’existe pas de traitement actuel pour guérir l’arthrite, le psoriasis et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, une classe de médicaments d’immunothérapie permet toutefois de soulager les symptômes associés à ces maladies. En outre, de récentes études ont montré que ces traitements pourraient traiter l’asthme, aussi bien les formes légères que sévères.

Des chercheurs de l’université Trinity en Irlande ont ainsi mis en évidence une molécule capable de supprimer la réponse immunitaire excessive dans les poumons des patients atteints d’asthme. Les médicaments d’immunothérapie qui contiennent cette molécule sont appelés « jakinibs », car ils inhibent la protéine JAK1.

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« Tempête » de cytokines : responsable des formes graves d’asthme

JAK1 joue un rôle important dans la réponse immunitaire, parfois au point de provoquer un emballement du système immunitaire, qui entraîne alors une stimulation excessive de macrophages pro-inflammatoires. L’inflammation résultante est alors responsable de plusieurs pathologies, dont l’asthme. Dans ce cas, la « tempête » de cytokines produite dans les poumons peut même s’avérer dangereuse pour la santé des patients.

L’étude a donc visé à inhiber la protéine JAK1, en se basant sur un métabolite naturellement produit par l’organisme : l’itaconate. Dérivé du cycle de Krebs — voie métabolique présente chez les organismes qui vivent en présence d’oxygène —, l’itaconate et ses dérivés suppriment la réponse inflammatoire dans les macrophages M1 pro-inflammatoires, en plus de protéger les poumons contre la fibrose. Cependant, les macrophages M2 (activés de manière plus spécifique que les M1) peuvent absorber l’itaconate.

Un « jakinib » prometteur contre les formes graves

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« Nous avons testé une molécule appelée 4-OI, qui est basée sur l’itaconate, et elle a été capable de supprimer l’asthme sévère dans un modèle de la maladie qui ne répond pas aux stéroïdes anti-inflammatoires », explique dans un communiqué l’immunologiste Marah Runtsch, auteure principale de l’étude. La molécule permet d’inhiber la polarisation des macrophages M2 et l’activation de JAK1. En effet, l’examen de la signalisation de l’Interleukine 4 (une cytokine) a révélé une inhibition de la phosphorylation de JAK1 par l’itaconate et l’OI, et donc une diminution de la gravité de l’asthme in vivo.

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Représentation en cascade de l’effet de la molécule dans le macrophage. L’inhibition de la phosphorylation de JAK1 permet de diminuer la sévérité de l’asthme. © Runtsch, Angiari, Hooftman et al. 2022

De précédentes études avaient déjà identifié des jakinibs comme 4-OI afin d’espérer traiter l’asthme. Ainsi, un nombre important de données précliniques soutient l’idée que la suppression de JAK1 permet d’inhiber l’inflammation des voies respiratoires, par atténuation de la réponse cytokinique. L’année dernière, un jakinib inhalé a été testé dans le cadre d’un essai en double aveugle (en comparaison avec un placebo) ; il a permis de diminuer les symptômes chez des personnes atteintes d’asthme léger.

En réalité, il existe déjà des jakinibs commercialisés contre des maladies comme l’arthrite, même s’ils ne sont pas encore très efficaces. Le traitement de l’asthme devrait suivre, comme l’espère Runtsch : « Nous avons de grands espoirs que de nouveaux médicaments basés sur l’itaconate pourraient présenter un potentiel en tant qu’approche thérapeutique entièrement nouvelle pour traiter l’asthme sévère, où il y a un besoin urgent de nouveaux traitements ». Reste à savoir si les tests effectués en laboratoire donneront d’aussi bons résultats chez des patients, en particulier chez les enfants.

Source : Cell Metabolism

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