Un nouveau médicament a permis de réduire jusqu’à 91 % les crises d’épilepsie chez des enfants atteints d’une forme rare et sévère de la maladie, le syndrome de Dravet, lors d’un essai clinique préliminaire. Le composé corrige directement les effets de la mutation responsable de la maladie et rétablit durablement le fonctionnement des cellules nerveuses. Le traitement a amélioré de manière significative la qualité de vie des enfants sur une période de trois ans, la plupart des effets secondaires observés demeurant légers.
Le syndrome de Dravet est une forme d’encéphalopathie épileptique et développementale sévère apparaissant généralement dès la petite enfance. Il provoque des crises d’épilepsie fréquentes et difficiles à contrôler ainsi que des troubles neurodéveloppementaux s’étendant sur le long terme. Ces derniers incluent des troubles de la communication et du comportement, des troubles moteurs et le développement de traits autistiques.
Des difficultés d’alimentation, une perte d’appétit ou une perte de poids surviennent aussi fréquemment, ce qui peut provoquer un retard de croissance chez les enfants. Les crises d’épilepsie, plus fréquentes et plus sévères chez cette population, impliquent également un risque plus élevé de mort subite inattendue dans l’épilepsie (SUDEP) par rapport aux autres syndromes épileptiques.
Les traitements actuels pour le syndrome de Dravet incluent les médicaments antiépileptiques, les thérapies diététiques, la neuromodulation ou une combinaison de ces trois approches dans le but d’atténuer les crises. Ces approches ne permettent cependant pas de contrôler efficacement les crises chez la plupart des patients et ont une efficacité limitée sur les symptômes non épileptiques.
L’essai clinique préliminaire mené par des chercheurs de l’University College of London (UCL) et du Great Ormond Street Hospital a montré des résultats encourageants grâce à un composé visant à augmenter l’expression du gène SCN1A afin de corriger les dysfonctionnements des canaux ioniques à l’origine de la maladie, et ainsi traiter à la fois les crises et les symptômes non épileptiques.
« Nous ciblons la véritable cause sous-jacente du problème et, par conséquent, nous ne nous contentons pas de réduire les crises, mais nous améliorons également d’autres aspects de la maladie », explique Helen Cross, professeure d’épilepsie infantile à l’Institut de santé infantile de l’UCL et neurologue pédiatrique à l’hôpital Great Ormond Street, à Live Science.
« Il s’agit de l’un des premiers essais cliniques visant à modifier l’évolution de l’épilepsie complexe à début précoce, comme le syndrome de Dravet », affirme-t-elle. Les résultats de l’essai sont publiés le 4 mars dans The New England Journal of Medicine.
Corriger les effets de la mutation responsable de la maladie
Le mécanisme physiopathologique du syndrome de Dravet comprend un dysfonctionnement des interneurones (les cellules nerveuses reliant les neurones afférents et efférents) dû à une mutation du gène SCN1A qui régule les canaux sodiques nécessaires à leur signalisation.
Si les individus sains possèdent deux copies fonctionnelles de ce gène, les personnes souffrant du syndrome de Dravet ne possèdent qu’une seule copie fonctionnelle, empêchant la production de suffisamment de protéine pour activer correctement les canaux sodiques des interneurones. Le zorevunersen, le nouveau médicament développé par l’équipe de Cross, vise à corriger cette déficience en stimulant la production de protéine à partir de la copie fonctionnelle du gène SCN1A chez les personnes atteintes du syndrome.
Le zorevunersen est un oligonucléotide antisens augmentant la quantité d’ARNm qui fournit les instructions génétiques nécessaires à la synthèse de la protéine SCN1A. Les oligonucléotides antisens sont de courtes séquences conçues pour se lier à un ARNm spécifique. Le composé a été administré par ponction lombaire afin de garantir qu’il atteigne bien le cerveau par le biais du liquide céphalo-rachidien.
Une forte réduction des crises à dose maximale
81 enfants âgés de 2 à 18 ans ont participé à l’essai. Ils présentaient en moyenne 17 crises d’épilepsie par mois avant le début de l’étude. Certains des enfants ont reçu une dose unique (jusqu’à 70 mg), tandis que d’autres ont reçu plusieurs doses espacées de deux ou trois mois sur une période de six mois. 75 participants ont par la suite continué un essai étendu en continuant à recevoir du zorevunersen tous les quatre mois et le suivi a duré au total trois ans.
Après 20 mois de traitement, les participants ayant reçu la dose de 70 mg lors de la phase initiale de l’essai ont vu leurs crises diminuer de 59 % à 91 % par rapport au nombre de crises qu’ils subissaient avant le début de l’essai. Plusieurs d’entre eux ont présenté des effets secondaires légers tels que des maux de tête ou des vomissements à la suite de la ponction lombaire. Mais dans l’ensemble, le médicament semblait sûr pour les enfants.
À noter que ce premier essai clinique visait principalement à évaluer l’innocuité du médicament, mais les chercheurs ont tout de même cherché à déterminer s’il entraînait également une réduction des crises, une amélioration du développement neurologique et une meilleure qualité de vie. « Nous avons constaté des améliorations dans tous ces domaines, en particulier aux doses les plus élevées », a déclaré Cross à Live Science.
Les résultats restent toutefois limités dans la mesure où ils ont été extrapolés à partir d’une cohorte relativement réduite et ne comportaient pas de groupe contrôle placebo. Afin de confirmer l’efficacité du composé, l’équipe mène actuellement un essai plus vaste portant sur 170 enfants.
« Globalement, nos résultats ont montré que le zorevunersen est sûr d’utilisation et bien toléré par la plupart des patients, et justifient une évaluation plus approfondie dans le cadre de l’étude de phase trois en cours », indique Cross dans un communiqué de l’UCL. Cet essai devrait s’achever d’ici octobre 2028.