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Il y a environ 50 ans, les scientifiques découvraient l’ambroxol, une substance chimique de la famille des cyclohexanols, aux propriétés mucolytiques et expectorantes. Ce principe actif a donc été prescrit et incorporé dans les sirop pour la toux au cours des dernières décennies. Mais il a récemment été étudié pour une toute autre propriété : sa capacité à ralentir la maladie de Parkinson. Et dernièrement, il a passé avec succès les essais cliniques humains auxquels il a été soumis. 

L’ambroxol, utilisé depuis les années 1970, a été étudié ces dernières années pour son potentiel apparent à stopper la progression de la maladie de Parkinson, et déjà cette année, le médicament a franchi deux étapes importantes qui pourraient nous rapprocher d’un traitement efficace.

Le mois dernier, une équipe multi-institutionnelle de chercheurs dirigée par l’University College London (UCL) a rapporté les résultats d’un petit essai clinique de phase II suggérant que l’ambroxol était sûr et bien toléré chez les patients humains atteints de la maladie de Parkinson, tout en faisant allusion à d’éventuels effets neuroprotecteurs qui doivent être examinés plus avant dans les essais ultérieurs.

L’ambroxol : un traitement potentiel contre la maladie de Parkinson

Sur la base de ces résultats, la semaine dernière, un financement a été annoncé pour poursuivre les prochaines étapes de l’évaluation de l’ambroxol dans une cohorte beaucoup plus importante de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, tout en cherchant à en savoir plus sur la façon dont les génotypes de patients individuels peuvent contribuer à la maladie.

structure ambroxol

Structure chimique de l’ambroxol. Crédits : ChemDB

« L’étude de l’ambroxol est importante car il n’y a pas de traitements disponibles pour la maladie de Parkinson qui ralentissent, arrêtent ou inversent vraiment la maladie. Tous les médicaments actuels ne traitent que les symptômes – ils ne font rien pour retarder la progression de la maladie de Parkinson », explique Simon Stott, directeur adjoint de la recherche au Cure Parkinson’s Trust, l’un des organismes qui financent le programme de recherche.

Le rôle de l’ambroxol dans la production de glucocérébrosidases

Dans le dernier essai, 17 patients atteints de la maladie ont été surveillés tout en prenant une dose quotidienne d’ambroxol sur une période de six mois. En plus de vérifier que la thérapie était sûre à la dose administrée, les chercheurs ont également voulu voir si l’ambroxol traverserait la barrière hémato-encéphalique et comment la thérapie pourrait se dérouler différemment entre les patients avec ou sans mutations particulières d’un gène appelé GBA1 (le gène de la glucocérébrosidase).

Ces mutations GBA1 sont considérées comme le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie de Parkinson, la variante du gène prédisposant les gens à un risque plus élevé de développer la maladie à un âge plus jeune et avec une apparition plus rapide des symptômes.

Les scientifiques pensent que cela se produit parce que la mutation inhibe la libération naturelle des protéines de glucocérébrosidase (appelées GCase), qui effectuent un processus de nettoyage dans le cerveau, empêchant l’accumulation nocive d’un autre type de protéine appelée alpha-synucléine, considérée comme une coupable clé du dysfonctionnement cognitif dans le cas de Parkinson.

« En augmentant les niveaux de GCase, l’ambroxol permet aux cellules d’éliminer les déchets, ce qui, idéalement, garderait les cellules plus saines plus longtemps et pourrait ralentir la progression de la maladie de Parkinson », explique le chercheur principal et neurologue Tony Schapira de l’UCL.

Ambroxol : une augmentation des glucocérébrosidases sans effets secondaires

Des expériences antérieures avec des cellules humaines et des modèles animaux suggèrent que l’ambroxol peut aider à augmenter les protéines GCase tout en réduisant les niveaux d’alpha-synucléine, c’est pourquoi le sirop contre la toux porte beaucoup d’espoir en tant que traitement potentiel de la maladie de Parkinson.

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Nous n’en sommes pas encore là, car les résultats de ce nouvel essai devront être reproduits dans des tests beaucoup plus importants, mais les signes, selon les chercheurs, sont prometteurs jusqu’à présent.

action amroxol

Les essais cliniques ont montré que la prise d’ambroxol augmentait le niveau de glucocérébrosidases (GCases) et diminuait le taux d’alpha-synucléine. Crédits : Stephen Mullin et al. 2020

Sur le même sujet : Ce traitement pourrait à l’avenir inverser l’évolution de la maladie de Parkinson

Dans l’étude, l’expérience a montré que le médicament avait réussi à pénétrer la barrière hémato-encéphalique et à augmenter les niveaux de protéine GCase dans le liquide céphalorachidien des participants d’environ 35%, tout en étant sûr et bien toléré, sans effets indésirables.

Les chercheurs n’ont pas trouvé de différence entre les réponses des patients porteurs de la mutation GBA1 et ceux qui ne l’ont pas — un autre aspect de leurs résultats qui nécessitera une enquête plus approfondie.

De plus, les évaluations de la capacité des patients à se déplacer physiquement sur l’échelle de cotation unifiée de la maladie de Parkinson de la Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) ont montré que les scores de mouvement des participants s’amélioraient légèrement d’un certain nombre de points en moyenne, ce qui suggère que le médicament pourrait avoir des effets positifs sur le contrôle moteur chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Vers des tests et essais cliniques plus approfondis

Des précautions sont toutefois de rigueur, car les chercheurs soulignent que le test des scores MDS-UPDRS n’était qu’un des nombreux résultats secondaires de ce petit essai, qui n’a pas impliqué la mise en place de placebos à un groupe témoin. En raison de ces limitations, l’équipe affirme que des tests supplémentaires sont nécessaires avant de tirer des conclusions plus fermes sur les effets du médicament sur les mouvements et d’autres symptômes de Parkinson.

La bonne nouvelle est que la prochaine étape d’évaluation de l’Ambroxol — un essai clinique de phase III en double aveugle et contrôlé par placebo, appelé PD-Frontline — accepte maintenant les enregistrements pour les patients vivant au Royaume-Uni, et cet essai plus grand et plus long devrait nous en dire encore plus sur la viabilité du médicament en tant que traitement potentiel.

« Cette étude nous fournit la ‘preuve de concept’ que nous pouvons augmenter les niveaux de GCase chez l’Homme avec l’ambroxol, et que le médicament est sûr et bien toléré chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Si une étude plus approfondie montre que l’ambroxol peut améliorer la santé et la fonction des cellules, il peut entraîner une progression plus lente de la maladie pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson », conclut Stott.

Sources : JAMA Neurology

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