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Des chercheurs de l’Université de Toronto ont identifié une protéine clé qui soutient la croissance de nombreux cancers colorectaux. Les résultats de l’étude révèlent qu’une protéine appelée Importin-11 transporte une protéine cancérigène appelée bêta-caténine (β-caténine) dans le noyau des cellules cancéreuses du côlon, où elle peut entraîner la prolifération cellulaire. L’inhibition de cette étape de transport pourrait bloquer la croissance de la plupart des cancers colorectaux causés par des niveaux élevés de β-caténine.

Environ 80% des cancers colorectaux sont associés à des mutations d’un gène appelé APC — codant la protéine APC (adenomatous polyposis coliqui), se traduisent par des niveaux élevés de la protéine β-caténine. Cette augmentation de la quantité de β-caténine est suivie de l’accumulation de protéines dans le noyau cellulaire, où elle peut activer de nombreux gènes qui stimulent la prolifération cellulaire et favorisent la croissance et le maintien des tumeurs colorectales.

Mais la façon dont la β-caténine pénètre dans le noyau cellulaire après l’augmentation de ses niveaux est un processus encore mal compris. « Parce que les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le transport nucléaire de la β-caténine restent flous, nous avons cherché à identifier les gènes nécessaires à l’activité continue de la β-caténine dans les cellules cancéreuses colorectales hébergeant des mutations d’APC », explique Stéphane Angers, professeur au Département des sciences pharmaceutiques de la Faculté de pharmacie Leslie Dan, de l’Université de Toronto.

Importine-11 : une protéine nécessaire à la croissance des cellules cancéreuses colorectales

En utilisant la technologie d’édition génétique CRISPR, Angers et ses collègues, y compris l’étudiante diplômée Monika Mis, ont développé une nouvelle technique qui leur a permis de cribler le génome humain pour les gènes qui soutiennent l’activité de la β-caténine dans les cellules du cancer colorectal, après que ses niveaux ont été augmentés par des mutations d’APC.

L’un des principaux gènes qu’ils ont identifiés était IPO11, qui code pour une protéine appelée Importine-11, connue pour être impliquée dans l’importation nucléaire. L’étude a été publiée aujourd’hui dans le Journal of Cell Biology.

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Par rapport à un échantillon témoin (en haut à gauche), le retrait de la bêta-caténine (βcatenin) (en haut à droite) ou de l’importine-11 (en bas à gauche et en bas à droite) réduit la croissance des cellules cancéreuses colorectales porteuses d’une mutation du gène APC. Crédits : Mis et al., 2019

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Angers et ses collègues ont découvert que l’importine-11 se lie à la β-caténine et l’escorte dans le noyau des cellules cancéreuses colorectales comportant des mutations du gène APC. L’élimination de l’importine-11 de ces cellules a empêché la β-caténine d’entrer dans le noyau et d’activer ses gènes cibles.

Les chercheurs ont également constaté que les niveaux d’importine-11 sont souvent élevés dans les cas de cancers colorectaux humains. De plus, l’élimination de l’importine-11 a inhibé la croissance des tumeurs formées par les cellules cancéreuses aux gènes APC mutants isolées chez les patients

« Nous concluons que l’importine-11 est nécessaire à la croissance des cellules cancéreuses colorectales », déclare Angers. En savoir plus sur la façon dont cette protéine transporte la β-caténine dans le noyau pourrait aider les chercheurs à développer de nouvelles thérapies qui bloquent ce processus et réduisent la croissance des cancers colorectaux causés par des mutations d’APC.

Source : Journal of Cell Biology

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