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Les molécules chimiothérapeutiques représentent le traitement principal pour lutter contre les différents types de cancers, souvent combinées à de la radiothérapie. Cependant, ces molécules sont très peu sélectives et ciblent également les cellules saines, entraînant d’importants effets secondaires. En outre, de plus en plus de cancers deviennent résistants à ces traitements en bloquant les molécules utilisées. Récemment, des chercheurs ont réussi à camoufler des agents chimiothérapeutiques en acides gras afin que les cellules cancéreuses les absorbent et soient ensuite détruites de l’intérieur, avec beaucoup moins d’effets indésirables.

Une fois à l’intérieur des cellules cancéreuses, la molécule thérapeutique s’active, supprimant immédiatement la croissance tumorale. Le médicament est également moins toxique que les médicaments de chimiothérapie actuels, ce qui entraîne moins d’effets secondaires. Les détails du nouveau protocole ont été publiés dans la revue American Chemical Society (JACS).

« C’est comme un cheval de Troie » déclare Nathan Gianneschi, de la Northwestern University. « Cela ressemble à un joli petit acide gras, alors les récepteurs de la tumeur le voient et l’invitent à entrer. Ensuite, le médicament commence à être métabolisé et tue les cellules tumorales ».

Des molécules chimiothérapeutiques « déguisées » en acides gras

Pour développer le système de ciblage moléculaire, Gianneschi et son équipe ont mis au point un acide gras à longue chaîne (acide 1,18-octadécanédioïque) avec deux sites de liaison capables de se lier aux médicaments à chaque extrémité. L’acide gras et la molécule sont ensuite dissimulés dans de l’albumine de sérum humain (HSA), qui transporte des molécules, y compris des graisses, dans tout le corps.

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Vue d’artiste de la molécule chimiothérapeutique (rose) camouflée en acide gras et transportée par de l’albumine humaine. Crédits : Nathan Gianneschi

Les récepteurs cellulaires du corps reconnaissent les graisses et les protéines transportées par la HSA et les autorisent à pénétrer à l’intérieur. Au regard de leur métabolisme très actif, les cellules cancéreuses consomment les nutriments beaucoup plus rapidement que les cellules normales. Lorsque les cellules cancéreuses métabolisent la molécule thérapeutique dissimulée, elles sont détruites de l’intérieur.

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L’acide gras dispose de deux sites de liaison, un pour fixer le paclitaxel (molécule thérapeutique) et l’autre les protéines d’albumine. Crédits : Cassandra E. Callmann et al. 2019

« C’est comme si l’acide gras avait une main aux deux extrémités : l’une peut s’accrocher au médicament et l’autre aux protéines. L’idée est de déguiser les médicaments en graisses pour qu’elles pénètrent dans les cellules et que le corps les transporte sans problème » déclare Gianneschi.

Des doses plus élevées pour moins d’effets secondaires

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé le nouveau système d’administration de médicament pour introduire du paclitaxel (un médicament de chimiothérapie couramment approuvé par la FDA) dans les tumeurs d’un modèle animal de petite taille. Déguisé en graisse, le médicament est entré et a complètement éliminé les tumeurs dans trois types de cancers : les cancers des os, du pancréas et du côlon.

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Graphe montrant le taux de survie des animaux non traités par le nouveau système (noir) et ceux traités (rouge). La méthode mise au point améliore considérablement la survie. Crédits : Cassandra E. Callmann et al. 2019

Mieux encore : les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient administrer 20 fois la dose de paclitaxel avec leur système, par rapport à deux autres médicaments à base de paclitaxel. Mais même avec une quantité aussi élevée, la molécule dans ce nouveau système était encore 17 fois plus sûre.

« Les médicaments à petites molécules couramment utilisés entrent dans les tumeurs — et dans d’autres cellules. Ils sont toxiques pour les tumeurs mais aussi pour les cellules saines. Par conséquent, en général, ces médicaments ont des effets secondaires horribles. Notre objectif est d’augmenter la quantité qui pénètre dans une tumeur par rapport à d’autres cellules et tissus. Cela nous permet de délivrer des doses beaucoup plus élevées sans effets secondaires, ce qui tue les tumeurs plus rapidement » conclut Gianneshi.

Sources : JACS

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