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Une nouvelle étude de l’Université de Californie du Sud (USC) suggère que le temps de réponse du système immunitaire adaptatif pourrait contribuer à la gravité de la maladie COVID-19. Selon les chercheurs, la suppression temporaire du système immunitaire — durant les premiers stades de la maladie — pourrait en réalité aider les patients à éviter des symptômes graves.

La recherche montre qu’une interaction entre les deux principales lignes de défense du corps (le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif) peuvent entraîner une surcharge du système immunitaire chez certains patients, et ainsi provoquer des symptômes graves de la maladie.

Cette première ligne de défense du corps, la réponse immunitaire innée, s’active juste après une infection, tuant le virus et toutes les cellules endommagées par ce dernier. La deuxième ligne de défense, la réponse immunitaire adaptative, se déclenche quelques jours plus tard, s’il reste encore un virus, en utilisant ce qu’il a appris sur ce dernier pour mobiliser une variété de forces spéciales, telles que les cellules T et les cellules B.

À l’aide du « modèle à cellules limitées », un modèle mathématique commun développé pour comprendre la dynamique des infections virales, les chercheurs ont examiné le fonctionnement des deux réponses immunitaires chez les patients COVID-19, par rapport aux patients qui ont la grippe.

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Impression 3D d’une protéine de pointe de SARS-CoV-2, devant une impression 3D d’une particule de virus SARS-CoV-2 (au premier plan). Sur le modèle du virus, la surface de ce dernier (en bleu) est recouverte de protéines de pointe (en rouge) qui permettent au virus d’entrer et d’infecter les cellules humaines. Crédits : NIH

Il faut savoir que la grippe est une infection à évolution rapide qui attaque certaines cellules cibles à la surface du système respiratoire supérieur, et tue presque toutes les cellules cibles en deux à trois jours. La mort de ces cellules prive le virus de plus de cibles à infecter et permet au système immunitaire inné d’éliminer la quasi-totalité du virus avant même que le système adaptatif n’entre en jeu.

Lorsque la réponse immunitaire adaptative se déclenche trop tôt

Cependant, SARS-CoV-2, qui cible les cellules de surface dans tout le système respiratoire, y compris dans les poumons, a une incubation moyenne de six jours et une progression de la maladie beaucoup plus lente que la grippe. La modélisation mathématique des chercheurs suggère que la réponse immunitaire adaptative peut se déclencher avant l’épuisement des cellules cibles, ce qui ralentit l’infection et interfère avec la capacité de la réponse immunitaire innée à tuer rapidement la plupart des virus présents. « Le danger est que l’infection continue de mobiliser l’ensemble de la réponse immunitaire adaptative avec ses multiples couches », a déclaré Weiming Yuan, professeur agrégé au Département de microbiologie moléculaire et d’immunologie de la Keck School of Medicine de l’USC, et co-auteur correspondant de l’étude. « Cette durée d’activité virale plus longue peut entraîner une réaction excessive du système immunitaire, appelée choc cytokinique, qui tue les cellules saines et endommage les tissus », a ajouté Yuan.

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Plus précisément, il faut savoir que le choc cytokinique est la forme la plus grave du syndrome de libération des cytokines (substance élaborée par le système immunitaire, réglant la prolifération de cellules), qui est une production excessive de cytokines déclenchée par un agent pathogène et qui se manifeste par une extrême et violente réponse inflammatoire. À noter que les cytokines attirent un grand nombre de cellules inflammatoires, appelées cellules T auxiliaires (lymphocytes T auxiliaires ou encore cellules Th1), vers le site d’infection.

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L’interaction des réponses immunitaires innées et adaptatives pourrait également expliquer pourquoi certains patients souffrant de COVID-19 connaissent deux vagues de la maladie (ils semblent aller mieux pour ensuite replonger).

« Certaines personnes souffrant de COVID-19 peuvent ressentir une résurgence de la maladie après une atténuation apparente des symptômes », a déclaré Sean Du, chercheur adjoint et auteur principal de l’étude. « Il est possible que l’effet combiné des réponses immunitaires adaptative et innée réduise temporairement le virus à un faible niveau. Cependant, si le virus n’est pas complètement éliminé et que les cellules cibles se régénèrent, le virus peut reprendre et créer une deuxième vague d’attaque », a ajouté Du.

Vers un traitement contre-intuitif ?

Le résultat le plus provocateur de la recherche est le type de traitement qu’elle suggère pour empêcher cette interaction entre les deux réponses immunitaires. « Sur la base des résultats de la modélisation mathématique, nous proposons l’idée contre-intuitive qu’un régime court d’un médicament immunosuppresseur approprié appliqué au début du processus de la maladie, pourrait améliorer les résultats d’un patient », a déclaré Du. « Avec le bon agent suppresseur, nous pourrons peut-être retarder la réponse immunitaire adaptative et l’empêcher d’interférer avec la réponse immunitaire innée, ce qui permet une élimination plus rapide du virus et des cellules infectées », a-t-il ajouté.

De petites études réalisées en Chine, dont une récente sur des patients atteints de COVID-19 et une sur le SRAS en 2003, ont démontré que les patients qui ont reçu des immunosuppresseurs (tels que des corticostéroïdes) ont eu de meilleurs résultats que ceux qui n’en ont pas reçu.

Les chercheurs ont déclaré qu’une prochaine étape possible pourrait être de collecter quotidiennement des charges virales, ainsi que d’autres biomarqueurs chez les patients atteints de COVID-19, dans le but de voir si les données sur le terrain valident la modélisation mathématique.

Dans tous les cas, plus d’études pré-cliniques comprenant des expériences sur des modèles animaux seront nécessaires afin de prouver (ou non) l’efficacité d’un traitement immunosuppresseur précoce contre le COVID-19.

Source : Journal of Medical Virology, medRxiv/BMJ Yale, Microbiology Society

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