La recherche de traitements contre la polyarthrite rhumatoïde a connu des avancées intéressantes notamment dans l’axe des anticorps monoclonaux — ciblant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha). Cependant, en plus de ne pas pouvoir être appliqué à tous les patients, ce type de traitement est surtout « symptomatique » et connaît une limite d’application à long terme. Cette maladie auto-immune restant donc incurable, de nombreuses études sont dédiées à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. L’une d’entre elles a récemment mené à la découverte d’une protéine clé (la sulfatase-2) impliquée dans la voie de signalisation du TNF-alpha, régulant son expression dans le processus inflammatoire des cellules synoviales. Cette cible thérapeutique potentielle pourrait à terme permettre de traiter efficacement non seulement les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, mais aussi d’autres maladies auto-immunes ainsi que certains cancers.
La polyarthrite rhumatoïde touche entre 0,3 et 1% de la population mondiale. La maladie se caractérise par une synovite agressive — inflammation de la membrane synoviale, tapissant les articulations. Cette membrane est composée de fibroblastes synoviaux et lubrifie les articulations afin qu’elles puissent assurer leurs fonctions. Chez les patients souffrant de la maladie cependant, les cellules fibroblastiques sont suractivées par les TNF-alpha ainsi que d’autres molécules inflammatoires, induisant des douleurs articulaires et une détérioration progressive. « Ces cellules normalement au repos sont activées par le TNF-alpha et d’autres molécules inflammatoires, et elles prennent ce caractère agressif », explique dans un communiqué l’auteure principale de l’étude, Ruby J. Siegel, chercheuse à l’Université d’État de Washington.
Chez les malades, l’on peut observer la présence de quelques cellules inflammatoires au début de la maladie, ainsi qu’une multiplication des vaisseaux sanguins. Ces phénomènes induisent ensuite un épaississement du tissu synovial, la multiplication des cellules n’étant plus régulée par l’apoptose — comme ce que l’on pourrait observer dans une tumeur. Au bout d’un certain temps, les articulations deviennent très sensibles, se déforment et ont de ce fait beaucoup moins de liberté de mouvement. Par ailleurs, cette multiplication cellulaire active des protéines détruisant les cellules alentour, notamment celles du cartilage et de l’os sous-jacent, qui s’érodent et s’amincissent au fil du temps.
Les traitements actuellement disponibles se basent sur des anticorps monoclonaux ciblant le TNF-alpha. Cependant, ce type de traitement n’est pas applicable à tous les patients et présente de nombreux effets secondaires. Comme la TNF-aplha est impliquée dans de nombreuses fonctions immunitaires, les patients prenant les anticorps qui l’inhibent sont plus facilement sujets aux infections, et ont plus de risques de développer un cancer.
De plus, d’après les chercheurs de la nouvelle étude, parue dans la revue Cellular & Molecular Immunology, les patients peuvent développer une tolérance au traitement, réduisant son efficacité sur le long terme. L’équipe de recherche, de l’Université d’E1tat de Washington, propose alors d’agir au niveau de la voie de signalisation du TNF-alpha, dans l’espoir d’obtenir un traitement plus efficace ou de compléter ceux disponibles. « Nous recherchions des cibles médicamenteuses jusque-là inconnues dans la signalisation du TNF-alpha, donc essentiellement des protéines avec lesquelles il interagit et qui pourraient jouer un rôle dans la maladie », indique Alah‑Uddin Ahmed, co-auteur principal de l’étude et professeur à l’Université d’État de Washington.
Une protéine impliquée dans les processus tumoraux
Dans le cadre de leur étude, les chercheurs se sont basés sur l’implication de la sulfatase-2 dans différents processus cancéreux, notamment dans le dérèglement de l’apoptose. Après quatre ans de recherches, les scientifiques ont émis l’hypothèse que la sulfatase-2 est également impliquée dans l’expression du TNF-alpha — étant donné qu’elle est liée à la voie d’activation des cellules immunitaires.
Pour vérifier leur théorie, les chercheurs ont retiré la sulfatase-2 des cellules fibroblastiques synoviales de patients volontaires. Après stimulation avec le TNF-alpha, les réponses inflammatoires chez ces cellules ont été considérablement réduites, en comparaison de celles où l’on n’avait pas retiré la sulfatase-2 (témoins). De plus, cette protéine serait présente en grande quantité dans les tissus synoviaux des malades prélevés pour les expériences, indiquant que l’activation de la TNF-alpha en dépend.
Bien qu’il ne s’agisse encore que de recherches préliminaires, les résultats sont prometteurs et pourraient aboutir à de nouvelles thérapies combinées, comblant les lacunes des traitements actuels. En prochaine étape, les chercheurs espèrent passer aux tests in vivo, afin de confirmer l’efficacité du nouveau composé anti-sulfatase-2. L’un des composés est d’ailleurs déjà en phase d’essai clinique de phase 2 pour le traitement des tumeurs du cerveau.
Source : Cellular & Molecular Immunology