Des embryons de souris « synthétiques » créés à partir de cellules souches

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Image au microscope d’un embryon synthétique de souris. | G. Amadei/C. Handford
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Aucun gamète n’a été utilisé pour créer ces embryons de souris : ils ont été développés en laboratoire, uniquement à partir de cellules souches embryonnaires. À 8 jours et demi de développement, certains affichent des caractéristiques similaires à celles d’embryons se développant naturellement in utero. De tels embryons artificiels pourraient permettre d’examiner les premiers stades du développement et d’étudier certaines pathologies sans recourir aux animaux de laboratoire. L’approche pourrait également ouvrir la voie à la création d’embryons humains artificiels dédiés à la recherche.

Deux équipes de recherche — l’une de l’Institut Weizmann des sciences d’Israël, l’autre du California Institute of Technology — ont récemment fabriqué des embryons synthétiques de souris à partir de cellules souches ; leurs résultats ont été publiés ce mois-ci dans les revues Cell et Nature. Toutes deux ont réussi à maintenir ces embryons en vie pendant 8,5 jours, suffisamment pour qu’ils aient développé des organes majeurs : un cœur qui bat, un tube intestinal et même des plis neuraux ! La technique doit encore être améliorée : seule une petite fraction des cellules utilisées ont atteint ce stade.

En attendant, cette procédure offre l’opportunité d’examiner le développement des organes à un niveau de détail sans précédent. Ces embryons artificiels pourraient aider à pallier le manque d’embryons humains donnés à la science, et faire avancer la recherche tout en éliminant certaines contraintes éthiques. Ils pourraient notamment permettre de mieux comprendre les causes des interruptions spontanées de grossesse (fausses couches) et les raisons pour lesquelles les embryons créés par FIV ne parviennent pas à s’implanter dans l’utérus dans 70% des cas.

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Trois types de cellules souches pour améliorer le développement

Ces embryons synthétiques, aussi appelés « embryoïdes », ont été fabriqués à partir de trois types de cellules souches de souris : des cellules souches embryonnaires, et deux types de cellules souches extra-embryonnaires (des cellules du trophoblaste, soit la couche externe de cellules qui entoure l’embryon donnant naissance au placenta, et des cellules inductibles de l’endoderme, qui donne naissance aux organes et assure les fonctions nutritives de l’embryon).

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L’une des équipes a produit les trois types de cellules souches à partir de cellules souches embryonnaires naïves. © S. Tarazi et al.

L’usage de cellules souches embryonnaires seules donnait jusque-là des résultats limités. Mais des recherches ont montré qu’associées aux cellules souches donnant naissance au placenta et au sac vitellin, elles produisaient des embryons qui se développaient davantage. L’année dernière, l’équipe du Caltech a ainsi réussi à cultiver des embryons jusqu’à sept jours de développement. Grâce à une nouvelle technique développée par Jacob Hanna, biologiste des cellules souches à l’Institut Weizmann des sciences, ils ont pu cette fois-ci prolonger le développement d’un jour et demi.

La technique, décrite en 2021 dans un article de Nature, repose sur un incubateur capable de maintenir des embryons naturels de souris viables plusieurs jours hors de l’utérus. Les embryons sont placés dans des flacons en verre en rotation et un système de ventilation contrôle le mélange d’oxygène et de dioxyde de carbone, ainsi que la pression dans les flacons. Les deux équipes ont cultivé leurs embryons à partir de trois types de cellules souches différents, mais l’équipe d’Hanna est parvenue à créer ces trois types à partir de cellules souches embryonnaires naïves — ce qui simplifie le processus.

Les embryoïdes étaient loin d’être tous parfaits, mais les plus aboutis d’entre eux « étaient impossibles à distinguer des embryons naturels de souris » a déclaré à AP News Magdalena Zernicka-Goetz, biologiste du développement et des cellules souches et co-auteure de l’étude publiée dans Nature. Certains présentaient des plis neuraux, avec des régions bien définies du cerveau antérieur et du cerveau moyen, puis une structure ressemblant à un cœur battant. Les chercheurs rapportent également la formation d’un bourgeon de queue, d’un tube intestinal et de cellules germinales primordiales.

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Vers la création d’embryons humains artificiels ?

L’équipe de Zernicka-Goetz a également mené une expérience dans laquelle ils ont éliminé le gène PAX6 dans certaines cellules souches — un gène qui joue un rôle clé dans le développement du cerveau. Les embryons résultants ont présenté un développement anormal de la tête, imitant ce que l’on observe dans les embryons naturels dépourvus de ce gène — ce qui démontre que le système est réellement fonctionnel.

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Comme le souligne la biologiste, c’est la première fois que les scientifiques disposent d’un modèle permettant d’étudier le développement du cerveau dans le contexte du développement de l’embryon dans son ensemble. Ces embryoïdes peuvent être observés et manipulés génétiquement à loisir. Ils pourraient donc aider à comprendre le rôle de différents gènes dans les malformations congénitales ou les troubles du développement.

Le prochain défi à relever pour les deux équipes est de pousser le développement de ces embryoïdes au-delà de 8 jours et demi, voire de les amener jusqu’au terme (soit 20 jours pour une souris). La tâche n’est cependant pas simple : sans placenta ni utérus, l’embryon a peu de chance de se développer au-delà de 11 jours. Les chercheurs espèrent un jour trouver le moyen de créer un placenta synthétique.

L’étape suivante est évidemment la création d’embryons synthétiques humains. D’autres scientifiques ont d’ailleurs déjà utilisé des cellules souches humaines pour créer des « blastoïdes » — des embryons humains au stade blastocyste, qui correspond à quatre à sept jours après la fécondation. Les chercheurs soulignent toutefois que la croissance d’un bébé à partir d’un embryon humain synthétique n’est ni possible, ni envisagée. Atteindre le stade de la formation d’organes, qui se produit environ un mois après la fécondation chez les humains, représente déjà un défi technique particulièrement difficile à relever. Sans compter les préoccupations éthiques que de tels travaux de recherche soulèveront. Savoir si ces structures synthétiques doivent ou non être considérées comme des embryons fait toujours débat.

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Sources : G. Amadei et al., NatureetS. Tarazi et al., Cell

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