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Bien qu’étudiée depuis des années, la maladie d’Alzheimer demeure une pathologie complexe et n’est toujours pas entièrement comprise par les chercheurs. Au fil du temps, les biologistes ont mis en évidence de nombreux facteurs jouant un rôle dans l’évolution de la maladie. Récemment, un autre de ces facteurs a été découvert : une mutation d’une enzyme impliquée dans le métabolisme de l’alcool. La présence de cette mutation entraîne l’accumulation de produits toxiques augmentant le taux de dégénérescence cellulaire.

Une mutation courante dans une enzyme clé impliquée dans le métabolisme de l’alcool augmente les dommages aux cellules des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, selon une étude menée par des chercheurs de la Stanford University School of Medicine. Cette mutation de l’aldéhyde déshydrogénase 2, ou ALDH2, est associée à une rougeur du visage suite à la consommation d’alcool. Elle réduit considérablement l’activité de l’enzyme, ce qui entraîne l’accumulation d’acétaldéhyde, un produit toxique du métabolisme de l’alcool.

Le corps réagit à la présence de la toxine par des rougeurs cutanées et une inflammation. La mutation est surtout répandue dans la population de l’Asie de l’Est. Elle se produit chez environ 560 millions de personnes, soit 8% de la population mondiale, selon Daria Mochly-Rosen. Comprendre la relation entre l’alcool et les gènes liés à la maladie d’Alzheimer aura de vastes conséquences, car de nombreuses personnes peuvent, sans le savoir, nuire à leur santé en consommant régulièrement de l’alcool.

« Nos données suggèrent que l’alcool et les gènes prédisposés à la maladie d’Alzheimer peuvent exposer les humains à un risque accru d’apparition et de progression d’Alzheimer. Ceci est basé sur nos études cellulaires dérivées de patients et nos études animales, donc une étude épidémiologique chez l’Homme devrait être réalisée à l’avenir » explique Mochly-Rosen.

Mutation d’ALDH2 : elle provoque l’accumulation de radicaux libres

Des études épidémiologiques dans des populations d’Asie de l’Est ont précédemment suggéré une association entre la mutation dans ALDH2, qui provoque des bouffées vasomotrices, et la maladie d’Alzheimer. Cependant, il y a également eu d’autres études qui n’ont pas trouvé d’association. Pour explorer davantage un rôle possible d’ALDH2, les auteurs ont examiné des cultures cellulaires faites à partir de cellules de 20 patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Lors d’un test en laboratoire, une culture présentait la mutation ALDH2 (également connue sous le nom de ALDH2*2). Alors que la quantité de protéine ALDH2*2 dans cet échantillon correspondait au niveau de protéine ALDH2 dans les cellules normales, la protéine mutante n’avait qu’une fraction de la capacité à décomposer l’acétaldéhyde. Par rapport aux cellules normales, les cellules ALDH2*2 avaient plus de radicaux libres et plus de 4-HNE, un autre produit chimique toxique qui est normalement traité par ALDH2.

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« Les radicaux libres se forment lorsque nous avons de la fièvre, lors de maladies chroniques, ou lorsque nous sommes stressés ; les radicaux libres se forment sous de nombreux types de stimuli pathologiques. Ces radicaux libres forment des aldéhydes toxiques, et le travail d’ALDH2 est d’éliminer ces produits chimiques toxiques. Une fois que ces aldéhydes s’accumulent, les premiers organites qu’ils endommagent sont les organites qui contiennent l’enzyme censée s’en débarrasser : les mitochondries ».

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Restaurer l’activité de l’enzyme ALDH2 grâce à l’Alda-1

Ce cercle vicieux conduit finalement à une réduction de l’activité mitochondriale, une augmentation de la formation de radicaux libres par les mitochondries endommagées et, dans le cas de la maladie d’Alzheimer, à la mort des neurones. Le niveau de radicaux libres a été restauré à la normale après l’ajout d’Alda-1, une petite molécule qui fixe ALDH2*2 en se liant au site catalytique et en restaurant l’enzyme à une structure fonctionnelle.

Mochly-Rosen et ses collègues ont découvert Alda-1 en tant qu’activateur d’ALDH2*2 en 2008. Alda-1 active également l’ALDH2 non mutant et pourrait donc bénéficier à plus de personnes. Des essais cliniques sont en cours pour tester l’utilité des molécules de type Alda-1 comme traitement.

ethanol alzheimer

L’éthanol augmente la formation de radicaux libres chez les personnes atteintes de la mutation ALDH2*2 et de la maladie d’Alzheimer (AD). Crédits : Amit U. Joshi et al. 2019

L’ajout d’alcool aux cellules avec ALDH2 ou ALDH2*2 sur des patients atteints de la maladie d’Alzheimer a conduit à une augmentation des radicaux libres ; cependant, l’effet était plus important dans les cellules ALDH2*2. Alda-1 a inversé ces effets, mais pas complètement. Ces résultats indiquent que l’alcool endommage les cellules normalement protégées par ALDH2 et que ces dommages sont plus graves dans les cellules des patients atteints d’une forme génétique de la maladie d’Alzheimer.

Les résultats de l’étude indiquent un rôle jusque-là inconnu de l’alcool et de l’ALDH2 dans la maladie d’Alzheimer. Étant donné que le travail a été effectué sur des cultures cellulaires et des souris, une validation supplémentaire est nécessaire par le biais de vastes études épidémiologiques sur des humains, ceci afin de déterminer si les buveurs d’alcool qui ont la mutation ALDH2*2 développent la maladie d’Alzheimer à un taux supérieur à la moyenne.

Sources : Acta Neuropathologica Communications

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