COVID-19 : le traitement par Sotrovimab induirait une mutation rendant le virus résistant au médicament

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| GlaxoSmithKline/PA
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Le Sotrovimab, populaire en Australie, est de plus en plus utilisé dans le monde, car il s’agit de l’un des rares anticorps monoclonaux conçus par l’homme pouvant cibler les variants Omicron et Delta du SARS-CoV-2. Il a été développé pour minimiser l’aggravation de la COVID-19 vers une forme sévère chez les patients ayant des problèmes de santé sous-jacents. Néanmoins, des chercheurs australiens ont récemment découvert des mutations de résistance au Sotrovimab chez des patients COVID 6 à 13 jours après le traitement, rendant le médicament inactif. Le virus muté pourrait alors se propager dans la population. Cette découverte appelle à une surveillance attentive de l’impact des médicaments.

À l’heure où les restrictions sont levées dans certains pays, Tedros Adhanom Ghebreyesus, directeur général de l’OMS, a tenu à rappeler mercredi 9 mars que « cette pandémie est loin d’être terminée »​. La COVID-19 a fait plus de 6 millions de morts en deux ans. Il ajoute : « Le virus continue d’évoluer et nous continuons à faire face à des obstacles majeurs dans la distribution des vaccins, des tests et des traitements partout où le besoin s’en ressent ».

C’est dans ce contexte que des recherches, menées par l’Institut des maladies infectieuses de l’Université de Sydney, ont signalé des changements génétiques dans le SARS-CoV-2 associés au développement d’une résistance au Sotrovimab, chez les patients recevant le médicament. L’étude est publiée dans la revue New England Journal of Medicine.

Le Sotrovimab, anticorps monoclonal de conception humaine 

Le Sotrovimab est un anticorps monoclonal, disponible sous autorisation d’utilisation d’urgence, pour le traitement des patients qui présentent un risque de progression de la COVID-19 vers une forme grave.

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Les scientifiques supposent que le Sotrovimab neutralise tous les Sarbecovirus (sous-genre de la famille des Coronaviridés, regroupant les coronavirus liés au syndrome respiratoire aigu sévère dont le SARS-CoV-1 et le SARS-CoV-2) en se liant à un épitope (partie d’un antigène reconnu par un récepteur situé à la surface d’un lymphocyte) hautement conservé. Il bloquerait ainsi l’entrée du virus dans la cellule hôte.

Alors que les preuves de l’efficacité du Sotrovimab pour prévenir les cas graves de COVID-19 ont conduit à son approbation pour une utilisation d’urgence aux États-Unis, à Singapour, en Europe et au Canada, l’Australie a été l’un des premiers pays à délivrer une approbation réglementaire officielle.

Une résistance inquiétante par son potentiel de propagation

Dans l’objectif de recueillir des données concernant l’impact de ce traitement sur le virus, une équipe de virologues australiens a mené la première étude observationnelle du Sotrovimab. Elle a eu lieu lors de l’épidémie de Delta en 2021. Ils ont analysé les 100 premiers patients à recevoir du Sotrovimab dans l’ouest de Sydney. Ils ont identifié 8 patients (patients R001 à R008) constamment positifs pour le SARS-CoV-2 et pour lesquels les échantillons des voies respiratoires obtenus, avant et après l’utilisation du Sotrovimab, étaient disponibles.

Prenant appui sur les résultats d’une étude antérieure, récente, ayant mis en lumière 5 mutations dans le génome viral associées à une diminution d’un facteur 100 à 297 de l’action du médicament in vitro, ils ont analysé le génome entier du virus chez les patients avant, pendant et après le traitement au Sotrovimab.

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Représentation du génome du SARS-CoV-2 avec les 5 mutations entourées en rouge, et la zone du génome où elles ont eu lieu (flèche rouge). © R. Rockett et al., 2022 (modifié par Laurie Henry pour Trust My Science)

Ainsi, les données ont montré la persistance du SARS-CoV-2 viable chez les patients après des perfusions de Sotrovimab. Quatre des patients avaient développé une résistance au Sotrovimab 6 à 13 jours après le traitement, qui a rendu le médicament inactif.

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Étant donné le suivi tout au long de l’infection, les virologues ont pu détecter le moment où les mutations de résistance, dans le génome du virus, deviennent dominantes. De fait, les fréquences de lecture des mutations ont augmenté au cours de l’infection. Par conséquent, la proportion de la population virale les portant a aussi augmenté, dépassant 75% au jour 7 chez le patient R002, au jour 13 chez le patient R003 et au jour 37 chez le patient R004. Par la suite, un examen de millions de génomes internationaux du SARS-CoV-2 — contenus dans la base de données mondiales pour le partage d’informations de séquences virales — a identifié 4 patients supplémentaires portant le virus muté. Les chercheurs en ont déduit que ces mutations de résistance sont incroyablement rares, mais particulièrement associées au traitement par Sotrovimab.

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Graphes de la fréquence de lectures des mutations mettant en évidence le moment où les mutations de résistance deviennent dominantes dans le génome du virus (flèches rouges). © R. Rockett et al., 2022 (modifié par Laurie Henry pour Trust My Science)

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L’auteur principal de l’étude, le Dr Rebecca Rockett de l’Institut des maladies infectieuses de l’Université de Sydney, déclare dans un communiqué : « Nous avons découvert que le virus qui cause la COVID-19 peut développer des mutations chez le patient plusieurs jours après le traitement au Sotrovimab, ce qui réduit l’efficacité de ce traitement de plus de 100 fois ». Elle précise : « Nous ne savons pas si le Sotrovimab aide à neutraliser le virus au début de l’infection avant qu’il ne développe une résistance ».

Ces résultats soulignent l’importance de la gestion des anticorps monoclonaux, en particulier parce que le Sotrovimab est l’un des rares anticorps monoclonaux à conserver une activité contre le variant Omicron. Le Dr Rockett insiste : « L’augmentation rapide de l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour traiter la COVID-19 nécessite une augmentation similaire de la surveillance des mutations de résistance potentielles. Cela devrait nous aider à détecter les mutations de résistance plus tôt et à empêcher le Sotrovimab et d’autres traitements de devenir victimes de leur propre succès ». Elle recommande à ceux qui ont développé une résistance de s’isoler plus longtemps jusqu’à ce que le virus soit éliminé, concluant : « Ce que nous ne voulons pas voir, c’est la propagation d’un virus résistant dans la communauté, car cela signifierait que beaucoup d’autres personnes ne pourront pas utiliser ce médicament ».

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La surveillance génomique serait donc prudente non seulement pour minimiser le risque d’échec du traitement, mais également pour la transmission de variants potentiellement résistants, étant donné la persistance du virus chez les patients jusqu’à 24 jours après le traitement au Sotrovimab.

Source : New England Journal of Medicine

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